L'autisme : une forme particulière d'intoxication au mercure (2)

Etude comparative des symptômes de l'autisme et de ceux de l'intoxication au mercure

Extraits de l'étude
"Autism: A unique type of Mercury Poisoning",

disponible dans son intégralité à l'adresse
http://www.autism.com/triggers/vaccine/mercurylong.htm

Sallie Bernard*
Albert Enayati, B.S., Ch.E., M.S.M.E.**
Teresa Binstock
Heidi Roger
Lyn Redwood, R.N., M.S.N., C.R.N.P.
Woody McGinnis, M.D.

*Contact : sbernard@nac.net
**Contact : (201) 444-7306
njcan@aol.com

14 Commerce Drive
Cranford, NJ 07016
21 avril 2000

N. d. T. : Les pages qui suivent sont extraites de l'étude "Autism: A unique type of Mercury Poisoning". Les tableaux ont été traduits au complet, mais pour des raisons pratiques, les textes intercalés sont en revanche des extraits ou des résumés de la version initiale en langue anglaise.

Le texte d'origine a été toutefois conservé à la suite des passages en français. Il présente les très nombreuses références d'études étayant le propos des auteurs.

Tableau A :
Similitudes entre les symptômes de
l'autisme et ceux de l'intoxication au mercure

Intoxication au mercure	Autisme
*Troubles psychiatriques*
Difficultés relationnelles, timidité, retrait	Difficultés relationnelles, timidité, retrait
Dépression, sautes d'humeur ; visage peu expressif	Traits dépressifs, sautes d'humeur ; affect plat
Anxiété	Anxiété
Tendances schizoïdes, traits obsessionnels compulsifs	Tendances schizoïdes, traits obsessionnels compulsifs ; comportements répétitifs
Evitement du regard, hésitations à entrer en relation	Manque de contact oculaire, évitement de la conversation
Craintes irrationnelles	Craintes irrationnelles
Irritabilité, agressivité, colères	Irritabilité, agressivité, colères
Altération des capacités de reconnaissance faciale	Altération des capacités de reconnaissance faciale
*Troubles de la parole, du langage et de l'audition*
Perte du langage, troubles du développement du langage	Retards ou échec de développement du langage
Dysarthrie ; difficultés d'élocution	Dysarthrie ; difficultés d'élocution
Troubles de compréhension de la parole	Troubles de compréhension de la parole
Problèmes d'expression et de fluidité verbales	Echolalie ; erreurs de terminologie et de praxies
Hyperacusie	Hyperacusie
Perte de l'audition ; surdité en cas d'intoxication sévère	Perte modérée à profonde de l'audition
Faibles résultats aux tests de QI verbaux	Faibles résultats aux tests de QI verbaux
*Anomalies sensorielles*
Sensations anormales au niveau de la bouche et des extrémités	Sensations anormales au niveau de la bouche et des extrémités
Sensibilité au bruit	Sensibilité au bruit
Sensations tactiles anormales ; aversions tactiles	Sensations tactiles anormales ; aversions tactiles
Anomalies vestibulaires	Anomalies vestibulaires
*Troubles moteurs*
Mouvements involontaires tels que agitation des bras et des chevilles, mouvements myocloniques, mouvements maniérés, déplacements en cercle, balancements	Mouvements stéréotypés tels que agitation des bras, sauts, déplacements en cercle ou en tournant sur soi-même, balancements, mouvements myocloniques ; mouvements maniérés
Anomalies de la coordination oculomotrice ; apraxie des membres ; tremblements	Manque de coordination oculomotrice ; apraxie des membres ; troubles du mouvement volontaire
Altération de la démarche, ataxie allant du manque de coordination avec maladresse à une inaptitude à la marche, la position debout ou assise ; perte du contrôle moteur	Anomalies de la démarche et de la posture, maladresse et troubles de la coordination ; difficultés pour se tenir debout, assis ou couché, ainsi que pour se déplacer à quatre pattes puis marcher
Difficultés pour mâcher ou avaler	Difficultés pour mâcher ou avaler
Postures inhabituelles ; marche sur la pointe des pieds	Postures inhabituelles ; marche sur la pointe des pieds
*Troubles cognitifs*
Intelligence limite, retard mental – dans certains cas réversible	Intelligence limite, retard mental – dans certains cas "rattrapé"
Manque de concentration et d'attention, inhibition des réactions	Manque de concentration et d'attention, attention instable
Résultats hétérogènes aux sous-tests de QI	Résultats hétérogènes aux sous-tests de QI
QI verbal plus élevé que le QI performance	QI verbal plus élevé que le QI performance
Manque de mémoire à court terme, verbale et auditive	Manque de mémoire à court terme, verbale et auditive
Déficit des compétences oculomotrices et perceptivo-motrices ; anomalies des temps de réponse	Déficit des compétences oculomotrices et perceptivo-motrices ; allongement des temps de réalisation aux tests chronométrés
Difficultés pour exécuter des consignes complexes	Difficultés pour exécuter des consignes multiples
Difficultés de compréhension des mots	Difficultés de compréhension des mots
Difficultés de compréhension des concepts abstraits et du symbolisme ; régression des capacités mentales supérieures	Déficit de la pensée abstraite et des capacités symboliques, de la compréhension de la pensée d'autrui, de la mise en séquence, de la planification et de l'organisation
*Comportements inhabituels*
Reniflements stéréotypés (chez le rat)	Comportements stéréotypés et répétitifs
Tendances au déficit d'attention et à l'hyperactivité	Tendances au déficit d'attention et à l'hyperactivité
Agitation, pleurs injustifiés, mimiques, regard fixe	Agitation, pleurs injustifiés, mimiques, regard fixe
Troubles du sommeil	Troubles du sommeil
Troubles de l'alimentation	Troubles de l'alimentation
Comportements automutilateurs (se cogner la tête contre les murs, par exemple)	Comportements automutilateurs (se cogner la tête contre les murs, par exemple)
*Troubles visuels*
Faible contact oculaire, altération de la fixation visuelle	Faible contact oculaire, peu d'attention conjointe
"Troubles oculaires", cécité, myopie, diminution de l'acuité visuelle	"Troubles oculaires" ; saccades imprécises/ralenties ; altération des bâtonnets
Sensibilité à la lumière, photophobie	Sensibilité excessive à la lumière
Vision floue	Vision floue
Retrécissement du champ visuel	Non documenté
*Troubles physiques*
Paralysie cérébrale ; hyper- ou hypotonie ; réflexes anormaux ; perte de tonus musculaire, en particulier dans la partie supérieure du corps ; incontinence ; difficultés pour mâcher, avaler, saliver	Paralysie cérébrale ; hyper- ou hypotonie ; réflexes anormaux ; manque de tonus musculaire, en particulier dans la partie supérieure du corps ; incontinence ; difficultés pour mâcher et avaler
Irritations, dermatites/peau sèche, démangeaisons ; sensations de brûlure	Irritations, dermatites, eczéma, démangeaisons
Troubles de l'autonomie : transpiration excessive, mauvaise circulation, rythme cardiaque élevé	Troubles de l'autonomie : transpiration inhabituelle, mauvaise circulation, rythme élevé
*Troubles gastro-intestinaux*
Gastroentérites, diarrhées ; douleurs abdominales, constipation, "colites"	Diarrhées, constipation, gaz, douleurs abdominales, colites
Anorexie, perte de poids, nausées, perte de l'appétit	Anorexie ; troubles de l'alimentation/vomissements
Lésions de l'iléon et du colon ; augmentation de la perméabilité intestinale	Syndrome de perméabilité intestinale
Inhibition de la dipeptidyl peptidase IV, nécessaire au fractionnement de la casomorphine	Déficit en enzymes endopeptides nécessaires au fractionnement de la caséine et du gluten
*Anomalies biochimiques*
Le mercure se lie avec les groupes sulfhydryl ; blocage du transport des sulfates dans les intestins et les reins	Niveaux de sulfates insuffisants
Le mercure se lie avec les purines et les pyrimidines	Anomalies du métabolisme des purines et des pyrimidines entraînant des traits autistiques
Diminution des niveaux de glutathion nécessaires à la détoxication des métaux lourds dans les neurones, les cellules et le foie	Manque de glutathion ; perturbation de la capacité de détoxication des métaux lourds du foie
Diminution sensible de la glutathion peroxydase et de la glutathion réductase	Activité anormale de la glutathion peroxydase dans les érythrocytes
Perturbations de l'activité des mitochondries, en particulier dans le cerveau	Perturbation de l'activité des mitochondries, en particulier dans le cerveau
*Perturbations immunitaires*
Réactions allergiques ou auto-immunes ; troubles tels que asthme, symptômes auto-immunes, rhumatismaux	Allergies et asthme ; terrain familial de maladies auto-immunes, arthrite rhumatismale en particulier ; déficits en IgA
Réponse immunitaire possible dans le système nerveux central	Réponse immunitaire constante dans le système nerveux central
Autoanticorps dans le cerveau et la protéine de base de la myéline	Autoanticorps dans le cerveau et la protéine de base de la myéline
Production excessive de Th2 ; destruction/inhibition des lymphocytes, cellules T et monocytes ; diminution de l'activité des cellules NK et T ; production ou suppression d'IFNg et IL-2	Anomalies dans les sous-ensembles de cellules immunitaires de type Th2 ; diminution de la réponse aux mitogènes de cellules T ; diminution de l'activité des cellules NK et T ; augmentation des IFNg et IL-12
*Pathologie structurelle du système nerveux central*
Concentration dans des zones du cerveau incapables de se détoxiquer ou de combattre le stress oxydant induit par le mercure	Anomalies de certaines zones spécifiques du cerveau ; de nombreuses fonctions sont épargnées
Altération des cellules de Purkinje et granulaires	Altération des cellules de Purkinje et granulaires
Accumulations dans l'amygdale et l'hippocampe	Anomalies de l'amygdale et de l'hippocampe
Anomalies de la cytoarchitecture neuronale ; perturbations de la migration neuronale et de la division des cellules ; réduction des molécules d'adhésion cellulaire neuronales (NCAM)	Désorganisation neuronale ; augmentation de la multiplication des cellules neuronales, augmentation du nombre de cellules gliales ; diminution des molécules d'adhésion cellulaire neuronales (NCAM)
Microcéphalie progressive	Microcéphalie et macrocéphalie progressives
Anomalies du tronc cérébral dans certains cas	Anomalies du tronc cérébral dans certains cas
*Perturbations neurochimiques*
Inhibition de la libération présynaptique et du transport de la sérotonine ; perturbations du cycle du calcium	Diminution de la synthèse de la sérotonine chez les enfants ; perturbations du cycle du calcium
Perturbation des voies de la dopamine	Niveaux de dopamine élevés ou faibles
Elévation des niveaux d'épinephrine et de norépinephrine par blocage de l'enzyme chargée de dégrader l'épinephrine	Niveaux d'épinephrine et de norépinephrine élevés
Augmentation du glutamate	Augmentation du glutamate et de l'aspartate
Déficience en acétylcholine corticale ; augmentation de la densité en récepteurs muscariniques dans l'hippocampe et le cervelet	Déficience en acétylcholine corticale ; mauvaise liaison des récepteurs muscariniques dans l'hippocampe
Neuropathie démyélinisante	Démyélinisation du cerveau
*Anomalies à l'EEG / épilepsie*
Anomalies des tracés d'EEG, activité épileptiforme	EEG anormaux, activité épileptique
Crises épileptiques, convulsions	Crises épileptiques, épilepsie
Activité épileptique subtile, de faible amplitude	Activité épileptique subtile, de faible amplitude
*Caractéristiques de la population*
Prédominance masculine	Prédominance masculine (rapport 4:1)
A faibles doses, seuls les sujets génétiquement sensibles sont affectés	Facteurs génétiques déterminants (concordance à 90% chez les jumeaux monozygotes)
Ajout dans les vaccins à partir des années 1930	Premières identifications de l'autisme chez des enfants nés dans les années 1930
Augmentation constante des niveaux d'exposition depuis les années 1930 avec le renforcement des taux de vaccination et du nombre de vaccins administrés	Augmentation constance de la prévalence : 1 sur 2000 (avant 1970), 1 sur 500 (début des années 1990), supérieure en 2000.
Exposition entre 0 et 15 mois ; phase silencieuse sur le plan clinique suivie d'une apparition différée des symptômes ; apparition progressive de symptômes liés au mouvement et à la sensation	Apparition des symptômes entre 4 mois et deux ans ; apparition progressive de symptômes liés au mouvement et à la sensation

Introduction

Autisme

Considéré comme un syndrome neuro-développemental, l'autisme ou spectre autistique se caractérise par une altération qualitative des aptitudes relationnelles, un déficit de la communication verbale et non verbale, ainsi que la présence de comportements et intérêts répétitifs et restreints. Il convient toutefois d'évoquer d'autres traits tels que les troubles de la motricité, des dysfonctionnements sensoriels, des difficultés cognitives, ainsi que des anomalies sur les plans gastro-intestinal et immunitaire. Pour être qualifiés d'autistiques, les troubles doivent apparaître avant l'âge de trois ans ; apparents dans certains cas dès la naissance, ils succèdent le plus souvent à plusieurs mois de développement normal suivis d'une régression ou d'une incapacité nette à progresser normalement. Initialement considéré comme une affection rare, l'autisme concernerait actuellement un enfant sur 500, voire 1 sur 100 si l'on considère l'ensemble des sujets répondant aux caractéristiques d'un "spectre autistique" au sens large.

Les symptômes autistiques peuvent être associés à différentes affections connues telles que la sclérose tubéreuse, les syndromes de Rett, de Landau-Kleffner et de l'X fragile ainsi que diverses maladies métaboliques. Dans la grande majorité des cas toutefois (70 à 90%), l'étiologie et la pathogenèse demeurent inexpliquées. La thèse d'une atteinte environnementale précoce sur un terrain génétiquement prédisposé tend toutefois à s'imposer.

Mercure

Le métal lourd qu'est le mercure (Hg) est considéré comme l'une des substances les plus toxiques au monde. Des cas d'empoisonnement sont évoqués depuis l'époque de l'empire romain. Citons en particulier la "maladie du chapelier", ainsi que des empoisonnements à grande échelle au cours du 20^e siècle : la maladie de "Minamata" (empoisonnement au Japon dû à la consommation de poisson contaminé), empoisonnements en Iraq, au Guatemala et en Russie suite à l'ingestion de graines contaminées, ou encore, durant la première moitié du 20^e siècle, l'acrodynie ou "maladie rose", empoisonnement par des poudres destinées à atténuer les douleurs de la percée dentaire chez le jeune enfant. De nombreux cas d'empoisonnement isolés ou de groupes plus restreints ont été par ailleurs documentés.

Les symptômes, qui varient d'un individu à l'autre en fonction de différentes variables, sont recensés Tableau I. Parmi ces variables il faut citer l'âge, les doses et la durée de l'exposition, le type de mercure, le mode d'exposition – par inhalation, sous-cutanée, orale, intramusculaire - ainsi que, et surtout, le terrain immunitaire et génétique de chacun.

Autism, or Autistic Spectrum Disorder (ASD), is considered a neurodevelopmental syndrome, emerging early in life and exhibiting a constellation of seemingly unrelated features and a wide variation in symptom expression and level of severity by individual (Filipek et al, 1999; Bailey et al, 1996). The diagnostic criteria for autism are qualitative impairments in social relatedness, deficits in verbal and nonverbal communication, and the presence of repetitive and restricted behaviors or interests (APA, 1994). As will be cited below, other traits associated with autism are movement disorder, sensory dysfunction, and cognitive impairments as well as gastrointestinal difficulties and immune abnormalities (Gillberg & Coleman, 1992; Warren et al, 1990; Horvath et al, 1999). Onset must occur before age 36 months (APA, 1994); although in some instances deficits are apparent at birth, in the great majority of cases there are at least several months of normal development followed by clear regression or failure to progress normally (Gillberg & Coleman, 1992; Filipek et al, 1999; Bailey et al, 1996). Formerly regarded as a rare disease, autism is now said to affect one in 500 children (Bristol et al, 1996), with some estimates suggesting one in 100 for a broader phenotype often labeled as the "autism-spectrum" of disorders and which includes both higher and lower functioning individuals (Arvidsson et al, 1997; Wing, 1996).

Autism and autistic symptoms can arise from a number of known disorders, most notably tuberous sclerosis, Rhett syndrome, Landau-Kleffner syndrome, Fragile X, Phenylketonuria, purine autism, and other purine metabolic diseases such as PRPP synthetase defects and 5'-nucleotidase superactivity. The etiology and pathogenesis of the vast majority of autism cases - 70% - 90% (Gillberg and Coleman, 1992; Bailey et al, 1996) - remain unexplained, however, despite ASD being "one of the most extensively studied disorders in child psychiatry today" (Malhotra and Gupta, 1999). Nevertheless, there is general agreement that most cases of autism arise "from the interaction of an early environmental insult and a genetic predisposition" (Trottier et al, 1999; Bristol et al, 1996).

Tableau I : variables de l'exposition au mercure et �
symptômes divers et non spécifiques observés

Variables	Niveaux d'exposition
Quantité	Doses élevées, létales ou quasiment létales et responsables de séquelles graves, à doses faibles considérées "sûres", assorties de troubles neurologiques et autres symptômes physiques subtils
Durée de l'exposition	Une ou plusieurs fois en l'espace de plusieurs semaines, mois ou années
Dose	Bol, dose quotidienne
Terrain	(a) Age de l'exposition (in utero, petite enfance, adolescence, âge adulte) (b) Susceptibilité génétique (c) Sexe
Types de mercure	Formes organiques alkyl : méthylmercure et éthylmercure Formes inorganiques : mercure métallique, élémentaire (liquide), mercure ionique et sels de mercure
Principaux modes d'exposition	Inhalation de vapeurs de mercure, ingestion, injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses, application locale sous forme de gouttes pour les oreilles, poudres pour les gencives, crèmes et pommades.

Si ces variations en termes d'exposition, de terrain et de génotype produisent des phénotypes cliniques variables, tous les troubles d'origine mercurielle présentent des caractéristiques communes : dans presque tous les cas des troubles moteurs qui pourront revêtir la forme d'une simple maladresse ou au contraire de mouvements involontaires invalidants ; ou encore des troubles psychologiques qui pourront se traduire chez certains par de l'anxiété ou chez d'autres par de l'agressivité ou de l'irritabilité.

Diagnostic de l'empoisonnement au mercure chez les sujets atteints d'autisme

Difficile à diagnostiquer, l'empoisonnement au mercure est souvent interprété par les cliniciens comme une pathologie psychiatrique, en particulier si aucune exposition n'est suspectée. La principale difficulté est inhérente à deux caractéristiques de ce métal lourd : la possibilité d'une longue période de latence entre le moment de l'exposition et l'apparition des symptômes, et les manifestations variables de la maladie qui permettent difficilement au clinicien d'établir un lien précis entre les symptômes spécifiques de son patient et ceux décrits dans d'autres études de cas.

Face à ces difficultés, les critères suivants ont été établis :

Anomalies dans la plupart des domaines suivants :
(a) difficultés motrices,
(b) anomalies sensorielles,
(c) troubles psychologiques et du comportement,
(d) déficits neurologiques et cognitifs,
(e) altération du langage, de l'audition et de la vision, et
(f) manifestations physiques telles que irritations ou réflexes inhabituels.
Exposition connue au mercure :
(a) à un niveau identifié comme ayant entraîné des séquelles chez des sujets comparables dans des circonstances similaires, et
(b) à un moment compatible avec l'apparition des symptômes, compte tenu de la période de latence.
Il faut noter les différences de vues des toxicologistes quant à la définition des doses "toxiques" ou "sûres", certains chercheurs estimant que le mercure est toxique à quelque dose que ce soit.
Niveaux de mercure décelables dans les urines, le sang ou les cheveux.
L'éventuelle absence de mercure dans les échantillons analysés avant même l'apparition des symptômes ne permet pas de conclure à l'absence d'intoxication ; inversement, des niveaux détectables ont été observés chez des personnes ne présentant aucun trouble.
Amélioration des symptômes après chélation.
Il faut toutefois noter l'absence d'amélioration chez certains sujets clairement empoisonnés ou au contraire l'amélioration spontanée d'autres sujets.

Aucun de ces critères n'est en soi suffisant pour établir avec certitude un diagnostic et la conjonction de deux ou trois de ces critères est généralement nécessaire. En faisant la synthèse de la masse de littérature disponible tant pour les troubles du spectre autistique que le mercure, ce document met en évidence le fait que, sur la base de ces quatre critères de diagnostic, de nombreux si ce n'est la majorité des cas d'autisme répondent aux critères de l'empoisonnement mercuriel.
Cette étude :
(i) met en lumière un mécanisme unique auquel peut être imputé l'ensemble des troubles et anomalies biologiques de l'autisme, en tenant compte de sa composante génétique, des niveaux de prévalence et du sexe ;
(ii) impute ce mécanisme à "l'attaque environnementale" que constitue l'exposition précoce des enfants. Le principal mode d'exposition est le thimoséral, conservateur des vaccins infantiles composé à 50% d'éthylmercure.

Le propos n'est pas d'affirmer que les cas d'intoxication au mercure documentés par le passé étaient des cas d'autisme, mais que le spectre autistique inclut une forme spécifique d'intoxication au mercure, de même que l'acrodynie, la maladie de Minamata et la "maladie du chapelier fou" correspondent à des formes comparables d'intoxication au mercure. Une expression spécifique s'imposerait pour l'autisme, sachant que les effets de l'administration répétée d'éthylmercure aux nourrissons et jeunes enfants lors des vaccinations n'ont encore jamais été décrits dans la littérature consacrée au mercure.

Nous maintenons que le phénotype divers qu'est l'autisme correspond au phénotype divers qu'est l'intoxication au mercure dans des proportions beaucoup trop importantes pour que l'on puisse envisager la moindre coïncidence. Considérés l'exposition connue au mercure des enfants autiste et la présence de mercure dans les échantillons biologiques d'un certain nombre de sujets autistes, nous sommes certains de la validité de nos conclusions.

I. Comparaison des symptômes

La similitude des symptômes des �troubles du spectre autistique et de l'empoisonnement au mercure est frappante. Les tableaux de synthèse fournis à la fin de chaque partie en facilitent la comparaison.

a. Affect/profil psychologique

Depuis la définition établie en 1943 par le psychiatre Leo Kanner, l'autisme a été initialement défini comme relevant de la psychiatrie. L'une des conditions requises pour évoquer le diagnostic est le déficit des interactions sociales avec recherche de la solitude, des difficultés pour entrer et demeurer en relation, entretenir une conversation, des difficultés en matière de reconnaissance des visages et de "théorie de l'esprit ", ainsi que l'évitement du regard.

La seconde condition requise est la présence d'activités répétitives et stéréotypées, une aversion pour le changement et des tendances obsessionnelles compulsives. La plupart des sujets se caractérisent également par leur anxiété.

Les troubles du spectre autistique peuvent également s'assortir de tendances dépressives, de "passivité", avec un affect plat, l'absence d'expressions faciales, un manque d'initiative, une inhibition des réactions émotionnelles, une instabilité d'humeur, et souvent un langage psychotique. Par le passé l'autisme a souvent été considéré à tort comme une schizophrénie infantile. Des peurs irrationnelles, des comportements agressifs et des crises de colère intenses sont également courants, ainsi qu'une irritabilité chronique, des pleurs ou des rires inexpliqués.

L'empoisonnement au mercure, avant d'être identifié, est souvent initialement diagnostiqué comme une pathologie psychiatrique aux vues de symptômes classiques tels que :

(a) la dépression, y compris le "manque d'intérêt" et la "confusion mentale",
(b) une "extrême timidité", le manque d'empathie et la recherche de la solitude,
(c) l'irritabilité chez l'adulte et les crises de colère chez l'enfant, ainsi que
(d) l'anxiété et la peur.
Des névroses incluant des traits schizophrènes et obsessionnels compulsifs ont été également signalées.

Les jeunes singes exposés avant leur naissance au mercure présentent des déficits relationnels, des comportements passifs ainsi qu'un déficit dans la reconnaissance des visages. Les humains exposés aux vapeurs du mercure rencontrent également des difficultés aux tests de reconnaissance faciale et peuvent présenter un visage "impassible" et une instabilité émotionnelle. Les enfants irakiens exposés au méthylmercure ont par exemple tendance à pleurer, rire ou sourire sans raison apparente, à la manière des enfants autistes décrits par Wing et Attwood (1987).

While these variations in exposure, individual status, and genotype give rise to a diverse clinical phenotype, there are nevertheless obvious commonalities across all mercury-caused disorders. Thus, for example, victims will almost always develop a movement disorder, but in some individuals this may manifest as mere clumsiness, while others will develop severe involuntary jerking movements. Likewise, psychological disturbances are usually present, but in some individuals these might manifest as anxiety while in others it might present as aggression or irritability.

Diagnosing Mercury Poisoning in Autism

Mercury poisoning can be difficult to diagnose and is often interpreted by clinicians as a psychiatric disorder, especially if exposure is not suspected (Diner and Brenner, 1998; Frackelton and Christensen, 1998). The difficulty in diagnosis derives primarily from two notable characteristics of this heavy metal. First, there can be a long latent period between time of exposure and onset of overt symptoms, so that the connection between the two events is often overlooked. The latency period is discussed in more detail below. Second, the diverse manifestations of the disease make it difficult for the clinician to find a precise match of his particular patient's symptoms with those described in other case reports (Adams et al, 1983, Kark et al, 1971; Florentine and Sanfilippo, 1991; Matheson et al, 1980; Frackelton and Christensen, 1998; Warkany & Hubbard, 1953).

Due to the difficulty of diagnosing mercurialism based on presentation of non-specific symptoms alone, clinicians have come to rely on the following criteria (Warkany & Hubbard, 1953; Vroom and Greer, 1972).

Observation of impairments in many but not all of the following domains: (a) movement/motor disorder, (b) sensory abnormalities, (c) psychological and behavioral disturbances, (d) neurological and cognitive deficits, (e) impairments in language, hearing, and vision, and (f) miscellaneous physical presentations such as rashes or unusual reflexes (Adams et al, 1983; Snyder, 1972; Vroom & Greer, 1972).

Known exposure to Hg (a) at a level that has been documenting as causing impairment in similar individuals under similar circumstances, and (b) at approximately the same time as the symptoms emerge, with allowances given for the latency period (Ross et al, 1977; Amin-Zaki et al, 1978). It should be noted that the dose which is considered "toxic" vs. "safe" is unresolved among toxicologists; some researchers feel that any amount of exposure is "unsafe" (see EPA, 1997, pp.6-47 to 6-59, for dose discussion).

Detectable levels of mercury in urine, blood, or hair (Florentine and Sanfilippo, 1991; Frackelton and Christensen, 1998; EPA, 1997, p.ES-2). Importantly, because mercury can clear from biologic samples before the patient feels symptoms or is tested, the lack of detectable mercury is not cause for ruling out mercury poisoning; and conversely, detectable levels have been observed in unaffected individuals (Adams et al, 1983; Warkany & Hubbard, 1953; Cloarec, 1995).

Improvement in symptoms after chelation. While many patients' symptoms resolve with chelation, some clearly poisoned individuals do not improve. Other exposed subjects have also been known to improve without intervention (Vroom & Greer, 1972; Warkany & Hubbard, 1953).

Thus, none of these criteria is sufficient on its own for a certain diagnosis. Rather, observed effects within two or three domains are generally required. This paper, which reviews and compares the extensive literature available on both ASD and mercury, provides citations documenting that, based on these four diagnostic criteria, many if not most cases of autism meet the requirements for mercury poisoning. In fact, this review and its citations (i) delineate a single mechanism for inducing all of the primary domains of impairment and biological abnormalities in autism, including its genetic component, prevalence levels, and sex ratios; and (ii) identify that mechanism as arising from the "environmental insult" of early childhood exposure to mercury. Furthermore, the route of exposure is thimerosal, which is 50% ethylmercury by weight and which is a preservative used in many childhood vaccines.

We are not suggesting that the previous reports of mercurialism described in the literature are in fact cases of autism; rather, we claim that autism represents its own unique form of Hg poisoning, just like acrodynia, Minamata disease, and Mad Hatter's disease represent distinct yet closely related presentations of mercurialism. A unique expression would be expected in cases of autism, given that the effects of repeated vaccinal administration of ethylmercury to infants and toddlers have never been described before in mercury-related literature. We maintain that the diverse phenotype that is autism matches the diverse phenotype that is mercurialism to a far greater degree that could reasonably be expected to occur by chance. Given the known exposure to mercury via vaccination of autistic children and the presence of mercury found in biologic samples from a number of autistic subjects, also described here, we are confident that our claim is substantiated. Our paper discusses some important medical and societal ramifications of this conclusion.

I. Symptom Comparison

The overt symptoms of ASD and mercury poisoning, described in the literature and presented here, are strikingly similar. Summary tables have been provided after each section to aid in symptom comparisons.

a. Affect/Psychological Presentation

Since its initial description in 1943 by Leo Kanner, a psychiatrist, autism has been defined primarily as a psychiatric condition. One of the three requirements for diagnosis is a severe deficit in social interactions (APA, 1994). Self and parental reports describe children and adults who prefer to be alone and who will withdraw to their rooms if given the chance (MAAP, 1996-1999). Even high functioning autistics tend to be aloof, have poor social skills, are unable to make friends, and find conversation difficult (Tonge et al, 1999; Capps et al, 1998). Face recognition and what psychologists call "theory of mind" are impaired (Klin et al, 1999, Baron-Cohen et al, 1993). Poor eye contact or gaze avoidance is present in most cases, especially in infancy and childhood (Bernabei et al, 1998).

The second psychobehavioral diagnostic characteristic of autism is the presence of repetitive, stereotyped activities and the need for sameness (APA, 1994). Traits in this domain strongly resemble obsessive-compulsive tendencies in both thought and behavior (Lewis, 1996; Gillberg & Coleman, 1992, p.27), especially as the individual becomes more high functioning (Roux et al, 1998): "it [is] very difficult.to distinguish between obsessive ideation and the bizarre preoccupations so commonly seen in autistic individuals" (Howlin, 2000). Serotonin uptake inhibitors known to be effective for OCD also reduce repetitive behaviors in some autistic patients (Lewis, 1996). Most autistic subjects - 84% in one study - show high levels of anxiety and meet diagnostic criteria for anxiety disorder (Muris et al, 1998).

ASD has been linked to depression, based on symptoms, familial history of depression and the positive response to SSRIs among many autistics (Clarke et al, 1999; DeLong, 1999; Piven and Palmer, 1999). One subset of autistics has been described as "passive", with flat affect, "absence of facial expression," lack of initiative, and diminished outward emotional reactions. Some autistics have a strong family history of manic depression and mood swings, and, among those who are verbal, psychotic talk is frequently observed (Plioplys, 1989). Autism is also said to strongly resemble childhood schizophrenia. In the past it was often misdiagnosed as such (Gillberg & Coleman, 1992, p.100), and there are a number of instances of dual ASD-schizophrenia diagnoses in the literature (Clarke et al, 1999). Furthermore, irrational fears, aggressive behaviors, and severe temper tantrums are common (Muris et al, 1998; McDougle et al, 1994), as are chronic hyperarousal and irritability (Jaselskis et al, 1992). "Inexplicable changes of mood can occur, with giggling and laughing or crying for no apparent reason" (Wing & Attwood, 1987).

Mercury poisoning, when undetected, is often initially diagnosed as a psychiatric disorder in both children and adults (Fagala and Wigg, 1992). Common psychiatric symptoms are (a) depression, including "lack of interest" and "mental confusion;" (b) "extreme shyness," indifference to others, active avoidance of others or "a desire to be alone"; (c) irritability in adults and tantrums in children; and (d) anxiety and fearfulness. Neurosis, including schizoid and obsessive-compulsive traits, has been reported in a number of cases (Fagala and Wigg, 1992; Kark et al, 1971; O'Carroll et al, 1995; Florentine and Sanfilippo, 1991; Amin-Zaki, 1974 and 1979; Matheson et al, 1980; Joselow et al, 1972; Smith, 1972; Lowell, 1996; Tuthill, 1899; Clarkson, 1997; Camerino et al, 1981; Grandjean et al, 1997; Piikivi et al, 1984; Rice, 1996; Vroom & Greer, 1972; Adams et al, 1973; Hua et al, 1996).

Juvenile monkeys prenatally exposed to mercury exhibit decreased social play and increased passive behavior (Gunderson et al, 1986, 1988), as well as impaired face recognition (Rice, 1996). Humans exposed to mercury vapor also perform poorly on face recognition tests and may present with a "mask face" (Vroom & Greer, 1972); emotional instability can occur in children and adults exposed to Hg. For instance, Iraqi children poisoned by methylmercury had a tendency "to cry, laugh, or smile without obvious provocation" (Amin-Zaki et al, 1974 & 1979), like the autistic group described by Wing and Attwood (1987).

Tableau II : troubles psychiatriques
communs à l'autisme et à l'intoxication au mercure

Intoxication au mercure	Autisme
Timidité extrême, retrait social, sensibilité exacerbée, introversion	Déficits et retrait sur le plan social, timidité extrême, distance
Sautes d'humeur ; affect plat ; visage impassible ; rires ou pleurs spontanés ; épisodes d'hystérie	Sautes d'humeur ; affect plat ; visage peu expressif ; rires ou pleurs spontanés
Anxiété ; nervosité ; tremblements ; somatisation de l'anxiété	Anxiété, nervosité, troubles associés à l'anxiété
Tendances schizoïdes, névroses,� traits obsessionnels compulsifs, rêves répétitifs	Traits schizophrènes ; traits obsessionnels compulsifs ; comportements et pensées répétitifs
Manque de contact oculaire, recul de la communication verbale, hésitations pour entrer en relation	Manque de contact oculaire, fuite du regard, évitement de la conversation
Dépression, manque de centres d'intérêt, lassitude, fatigue, apathie ; sentiment d'impuissance, mélancolie	Traits associés tels que dépression, manque d'initiative, inhibition de l'expression des émotions
Baisse de l'activité, du désir de sortir et d'être en société ; agitation	Tendance au retrait, repli à l'intérieur de son espace, désir de solitude ; hyperactivité
Peurs irrationnelles	Peurs irrationnelles
Irritabilité, colères, agressivité ; chez l'enfant, ces traits peuvent revêtir la forme de colères intenses et fréquentes	Irritabilité et agressivité ; colères intenses chez les enfants
Phases psychotiques ; hallucinations, impression d'entendre des voix ; pensées paranoïaques	Propos psychotiques, pensées paranoïaques
Altération de la fonction de reconnaissance des visages	Altération de la fonction de reconnaissance des visages

L'autisme ayant été traditionnellement défini et étudié par les chercheurs à la lumière de la psychiatrie, il s'avère nécessaire de partir de cas pour illustrer les aspects psychiatriques similaires entre les troubles du spectre autistique et l'intoxication au mercure. Il convient de rappeler que le retrait social et l'altération des facultés de communication sont des caractéristiques (i) inhérentes à l'autisme et (ii) clairement associées à l'intoxication au mercure qui revêtent les formes suivantes :

�(a) interprétation littérale rigide de la signification des mots ; erreurs de sens et pragmatiques qui perturbent la communication sociale ;
�(b) déficits sociaux, difficultés de perception des règles de comportement social, perçues comme un manque d'éducation ;
(c) incapacité à prendre part à une conversation ; difficultés de compréhension de la conversation ; pensées exclusives.

b. Langage et audition

Le troisième critère de diagnostic de l'autisme est l'altération qualitative de la communication, qui est également l'un des principaux symptômes de l'empoisonnement au mercure.

Le retard d'apparition du langage fait souvent partie des premiers signes annonciateurs d'un trouble du spectre autistique. Globalement la moitié des personnes atteintes d'autisme classique ne parvient pas à développer un langage cohérent et souffre de difficultés de motricité buccale (pour mâcher ou avaler, par exemple). Lorsque le langage se développe, il peut s'accompagner de troubles neuromoteurs spécifiques tels que dyspraxie verbale ou dysarthrie. L'écholalie et l'inversion des pronoms sont classiques chez le jeune enfant. Beaucoup de sujets obtiennent aux tests de QI verbaux des résultats inférieurs à ceux obtenus aux tests de QI performance. Les sujets de haut niveau tels que ceux atteints du syndrome d'Asperger peuvent disposer d'un langage fluide assorti d'erreurs sémantiques et pragmatiques.

Les troubles de l'audition sont également courants : déficit léger à profond de l'audition chez 24% des sujets, hyperacusie, otites et perte de l'audition chez certains sujets, indépendamment du QI, qui conduisent généralement à des tests d'audition avant même qu'un diagnostic d'autisme soit envisagé. Des réactions atypiques aux stimuli auditifs ainsi qu'un babillage inhabituel sont quasiment systématiques dans l'autisme, qu'il s'agisse d'un manque de réaction ou de réactions excessives. Les difficultés de compréhension du langage ou de perception du langage sur fond sonore sont courantes.

En ce qui concerne le langage et l'aspect auditif, les similitudes entre l'autisme et l'intoxication au mercure sont frappantes. Les premiers signes de l'empoisonnement au mercure sont la dysarthrie (articulation déficiente) et des troubles de l'audition allant jusqu'à la surdité. Dans certains cas, ces troubles de l'audition se traduisent plus par une inaptitude à comprendre le langage qu'à une réelle incapacité auditive. L'empoisonnement au mercure peut également se traduire par de l'aphasie, incapacité à comprendre ou à prononcer des mots.

Les enfants exposés au mercure, y compris in utero, présentent des difficultés de langage. Les bébés irakiens exposés in utero se caractérisaient par l'absence de langage ou des troubles sévères du langage, des réactions excessives au bruit et une audition réduite. Les enfants exposés par la consommation de pain contaminé au méthyl ou à l'éthylmercure présentaient des problèmes d'articulation ou un langage incohérent. La plupart présentaient une altération de l'audition voire une surdité.

Les symptômes constatés chez des adultes intoxiqués sont similaires, qui s'agisse des adultes irakiens ayant consommé du pain contaminé au méthylmercure, ou d'adultes intoxiqués par le thimoséral, du diméthylmercure ou des vapeurs de mercure.

Since traditionally autism has been characterized and studied by researchers primarily in psychiatric terms, providing case studies illustrating the psychiatric aspects of ASD and of mercurialism are necessary in establishing the similarities of the two disorders on this critical domain. Also included is a comparison of "Lenny," an autistic adult described by Rhea Paul (1987), and the Mad Hatter from Alice in Wonderland, considered to be an accurate portrayal of victims of the disease. Of particular relevance in all these cases are social withdrawal and deficits in social communication, traits (i) always prominent in autism and (ii) clearly associated with mercurialism.

Case Studies: Autism
"I am 18 years old. My parents found out I was autistic when I was 18 months old. My parents said I banged my head a lot when I got frustrated when I was young. Head banging motions help me deal with nervousness. I also take 2 medications to help me cope with stress. I have very few friends. It is also somewhat painful for me to look people in the eye. This sometimes makes people think I am not paying attention" (The MAAP, Vol. II, 1997).

"I have a high-functioning autistic eight-year-old boy. My mistake was putting him in the second grade with a teacher who was determined to 'socialize' him. After three months, the anxiety proved to be too great for him. He spent a lot of time crying, withdrawing to his room, becoming compulsive and belligerent. In another era, he would have been seen as having a 'nervous breakdown'" (The MAAP, Vol. II, 1997).

"I am writing regarding our 25 year old son who was diagnosed only a few months ago as having Asperger's Syndrome. All his life he displayed the 'classic' symptoms of Asperger's (lack of social skills, disorganization, anxiety, etc.). A few months ago, he became clinically depressed, phobic about being around people for fear of more rejection or being laughed at. He now has obsessive thoughts that our home is electronically 'bugged' and all his actions are being observed and belittled" (The MAAP, Vol. II, 1997).

"Several people have asked me what it's like to have Asperger's Syndrome. Today, I still prefer to work on my computer or with electronics rather than socialize. I've never been able to tolerate any kind of physical contact or intimacy. I like wrestling and rough-housing, but I hate being caressed or held." (The MAAP, Vol. II, 1997).

"My son Brian is a 6-year-old with high functioning autism. Our main problem now is his rigidity and obsessive/compulsive behaviors. He gets extremely upset when activities don't go as he thinks they should. He first gets mad, screaming and yelling, then begins to obsessively talk about how he can remedy the situation, then often begins to cry uncontrollably. These tantrums can go on for hours" (The MAAP, Vol. IV, 1996).

"[I'm] age 12r. I have Autism/PDD. I don't really know any real social skills, though my brother Isaiah says I am a social outcast. I do have trouble making new friends because I get real shy and nervous" (The MAAP, Vol. IV, 1997).

"I am the mother of three autistic boys. Nate was considered very shy. Poor eye contact but very smart and doing well in school. Nate was also diagnosed with Hypotonia of the face (which answered all the mumbling he did wasn't just shyness) and extremities" (The MAAP, Vol. III, 1999)

"I spent many hours sitting in the trees or under the bed or in a dark closet. I had a loud flat voice. Socialization has always been beyond me" (The MAAP, Vol. II, 1998).

"I sit in my room a prisoner to my autism. Mom and sis doing their loving best to get me out. I wanted to get out - really get out. I wanted to love, to feel, to connect. But, I couldn't. I was stuck. I was slowly dying. There were days I truly wanted to end it all. If any days were good, I didn't deserve it. I shouldn't be happy. Autism teaches you that - because it's a life sentence" (The MAAP, Vol. VI, 1996).

Case Studies: Mercury Poisoning
A 12 year old girl with recent mercury vapor poisoning was initially diagnosed as having a psychiatric disturbance. Her behavior was more normal when she was unaware of being watched. She became upset when people were around, was reluctant to speak when others were present, spoke in a soft, mumbling voice, lacked eye contact, had a flat affect, was sometimes tearful, experienced auditory hallucinations of voices laughing at her, wished to stay alone in her room with the lights off and her head covered, and had frequent temper tantrums (Fagala and Wigg, 1992).

Sufferers of Mad Hatter's disease, arising from prolonged mercury vapor exposure, were known to suffer from depression, lassitude, acute anxiety, and irrational fears. They also became nervous, timid, and shy. They blushed readily, were embarrassed in social situations, objected to being watched, and sought to avoid people. They felt a constant impulse to return home. They were easily upset, and were prone to agitation, irritability, anger, and aggressive behavior (O'Carroll et al, 1995).

A survey on an Internet site of adult acrodynia victims, which compared the symptoms of adults who suffered from acrodynia as children with controls, reported the following symptoms as seen to a greater degree in acrodynia sufferers than in controls: dislikes being touched or hugged, is a loner, lacks self confidence, feels nervousness and has a racing heart, has depression and suicidal feelings (Farnesworth, 1997). One acrodynia victim described his own situation: "not having learnt normal social skills I spent a lot of my time alone.Gradually by age 11 or so, I was becoming 'normal'.But, I have never overcome the headache problem, irritability, shyness with real people, not wanting to be touched, depression, fear of doctors, great anxiety." (Neville's Recollection, Pink Disease site)

A doctor from the 19th century described several cases of mercury poisoning from dental amalgams: "There is mental excitability as well as mental depression; perplexing events cause the highest degree of excitement, ordinary conversation sometimes causes complete confusion, headache, palpitation, intense solicitude, and anxiety, without reason for it. Such are some of the symptoms attending these cases." As an example he cites the case of a young woman who "had come to be melancholic and to withdraw herself from her family and friends, seeking the seclusion of her room -- refusing to go out or to associate with others, or even with the members of her own household." (Tuthill, 1899)

Nearly a century later, initial questioning of a 28 year old woman, subsequently found to have mercury vapor poisoning, "elicited the fact that she had become increasingly withdrawn from social activities and had felt most uncomfortable when with strangers. She also felt that her friends had turned against her. She had a repetitive disturbing dream of electric fire around the frames of the windows in her bedroom." (Ross et al, 1977)

Lenny and The Mad Hatter
(a) Rigid literal interpretation of word meaning; word meaning and pragmatic errors which interfere with social communication

Lenny - "He was very literal minded, and words spoken to him became matters of immutable fact. For example, he was trying on new shoes. His mother asked him if they slipped up and down. He said they didn't, and when asked again if he were sure, he replied, 'No, they don't slip up and down; they slip down and then they slip up.' "

The Mad Hatter - "Take some more tea," the March Hare said to Alice, very earnestly.
"I've had nothing yet," Alice< replied in an offended tone: "so I ca'n't take more."
"You mean you ca'n't take less," said the Hatter: "It's very easy to take more than nothing."

(b) Social deficits, inability to interpret social rules, leading to perceived rude behavior

Lenny - "Although he tried working in his father's business for a time, his immaturity, self-centered behavior, and lack of social judgment required his return to a sheltered setting."

The Mad Hatter - "Your hair wants cutting," said the Hatter. He had been looking at Alice for some time with great curiosity, and this was his first speech.
"You should learn not to make personal remarks," Alice said with some severity: "it's very rude."
The Hatter opened his eyes wide upon hearing this; but all he said was "Why is a raven like a writing desk?"

(c) Inability to engage in meaningful social conversation; poor conversational interpretation skills; perseverative thoughts

Lenny - "During one interview he engaged in a 20 minute monologue about a broken washing mashine. The interviewer momentarily dozed off. Upon rousing, the interviewer exclaimed, 'Oh, Lenny, I'm sorry!' 'It's all right,' Lenny replied calmly, 'the washing machine got fixed."

The Mad Hatter (who talks obsessively/perseveratively about Time for a good portion of the chapter) - "What a funny watch!" she remarked. "It tells the day of the month, and doesn't tell what o'clock it is!"
"Why should it?" muttered the Hatter. "Does your watch tell you what year it is?"
"Of course not, " Alice replied very readily: "but that's because it stays the same year for such a long time altogether."
"Which is just the case with mine," said the Hatter.
Alice felt dreadfully puzzled. The Hatter's remark seemed to her to have no sort of meaning in it, and yet it was certainly plain English.

b. Language and Hearing

The third diagnostic criterion for autism is a qualitative impairment in communication (APA, 1994), and such impairment is a primary feature of mercury poisoning.

Delayed language onset is often among the first overt signs of ASD (Eisenmajer et al, 1998). Historically, half of those with classic autism failed to develop meaningful speech (Gillberg & Coleman, 1992; Prizant, 1996); and oral-motor deficits (e.g. chewing, swallowing) are often present (Filipek et al, 1999). When speech develops, there may be "specific neuromotor speech disorders," including verbal dyspraxia, a dysfunction in the ability to plan the coordinated movements to produce intelligible sequences of speech sounds, or dysarthria, a weakness or lack of control of the oral musculature" leading to articulation problems (Filipek et al, 1999). Echolalic speech and pronoun reversals are typically found in younger children. Many ASD subjects show poorer performance on tests of verbal IQ relative to performance IQ (Dawson, 1996; Filipek at al, 1999). Higher functioning individuals, such as those with Asperger's Syndrome, may have language fluency but still exhibit semantic (word meaning) and pragmatic (use of language to communicate) errors (Filipek et al, 1999).

Auditory impairment is also common. Two separate studies, for example, both found that 24% of autistic subjects have a hearing deficit (Gillberg & Coleman, 1992). More recently Rosenhall et al (1999) have diagnosed hearing loss ranging from mild to profound, as well as hyperacusis, otitis media, and conductive hearing loss, in a minority of ASD subjects, and these traits were independent of IQ status. Among the earliest signs of autism noted by mothers were strange reactions to sound and abnormal babble (Gillberg & Coleman, 1992), and many ASD children are tested for deafness before receiving a formal autism diagnosis (Vostanis et al, 1998). "Delayed or prompted response to name" differentiates 9-12 months old toddlers, later diagnosed with autism, from mentally retarded and typical controls (Baranek, 1999). In fact, "bizarre responses" to auditory stimuli are nearly universal in autism and may present as "either a lack of responsiveness or an exaggerated reaction to auditory stimuli" (Roux et al, 1998), possibly due to sound sensitivity (Grandin, 1996). Kanner noted an aversion to certain types of sounds, such as vacuum cleaners (Kanner, 1943). Severe deficits in language comprehension are often present (Filipek et al, 1999). Difficulties in picking out conversational speech from background noise are commonly reported by high functioning ASD individuals (Grandin, 1995; MAAP, 1997-1998).

In regard to language and auditory phenomena, autism's parallels to mercurialism are striking. Emerging signs of mercury poisoning are dysarthria (defective articulation in speech due to CNS dysfunction) and then auditory disturbance, leading to deafness in very high doses (Clarkson, 1992). In some cases, hearing impairment manifests as an inability to comprehend speech rather than an inability to hear sound (Dales, 1972). Hg poisoning can also result in aphasia, the inability to understand and/or physically express words (Kark et al, 1971). Speech difficulties may arise from "intention tremor, which can be noticeable about the mouth, tongue, face, and head, as well as in the extremities" (Adams et al, 1983).

Mercury-exposed children especially show a marked difficulty with speech (Pierce et al, 1972; Snyder, 1972; Kark et al, 1971). Even children exposed prenatally to "safe" levels of methylmercury performed less well on standardized language tests than did unexposed controls (Grandjean et al, 1998). Iraqi babies exposed prenatally either failed to develop language or presented with severe language deficits in childhood. They exhibited "exaggerated reaction" to sudden noise and some had reduced hearing (Amin-Zaki, 1974 and 1979). Iraqi children who were postnatally poisoned from bread containing either methyl or ethylmercury developed articulation problems, from slow, slurred word production to the inability to generate meaningful speech. Most had impaired hearing and a few became deaf (Amin-Zaki, 1978). In acrodynia, symptoms of sufferers (vs. controls) include noise sensitivity and hearing problems (Farnesworth, 1997).

Adults also exhibit these same Hg-induced impairments. There is slurred or explosive speech (Dales, 1972), as well as difficulty in picking out one voice from a group (Joselow et al, 1972). Poisoned Iraqi adults developed articulation problems (Amin-Zaki, 1974). A 25 year old man with elemental mercury poisoning had reduced hearing at all frequencies (Kark et al, 1971). Thimerosal injected into a 44 year old man initially led to difficulty verbalizing, even though his abilities in written expression were uncompromised; he then progressed to slow and slurred speech, although he could still comprehend verbal language; and he finally lost speech altogether (Lowell et al, 1996). In Mad Hatter's disease, there were word retrieval and articulation difficulties (O'Carroll et al, 1995). A scientist who recently died from dimethylmercury poisoning demonstrated an inability to understand speech despite having good hearing sensitivity for pure tones (Musiek and Hanlon, 1999). Workers exposed to mercury vapor showed decreased verbal intelligence relative to performance IQ (Piikivi et al, 1984; Vroom and Greer, 1972).

Tableau III : troubles de la parole, du langage et de l'audition
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Perte complète du langage chez l'adulte ou l'enfant ; incapacité à développer le langage chez l'enfant	Apparition différée du langage ; incapacité à développer le langage
Dysarthrie ; difficultés d'élocution dues à des tremblements ; élocution lente et indistincte	Dysarthrie ; dyspraxie et difficultés bucco-motrices ; langage inintelligible
Aphasie, incapacité à utiliser et à comprendre le langage malgré une audition intacte	Déficit de la compréhension du langage malgré une audition intacte
Difficultés de verbalisation, manque de fluidité	Echolalie ; inversion de pronoms, erreurs de sens et pragmatiques ; langage restreint
Troubles de l'audition ; difficultés pour différencier les voix dans une foule	Difficultés pour suivre une conversation sur fond sonore
Sensibilité au bruit	Sensibilité au bruit
Perte de l'audition ; surdité à doses très élevées	Déficit moyen à léger de l'audition �
Faibles performances aux tests de langage types	Faibles performances aux tests de QI verbaux

c. Perception sensorielle

Les anomalies sensorielles et sensori-motrices sont considérées comme l'une des caractéristiques de l'autisme : aversion pour le toucher, manque d'attention visuelle, objets portés à la bouche, retards dans la réaction au nom chez le jeune enfant. Il est envisageable que ces anomalies soient à la base des difficultés de sociabilisation ultérieures et permettent de différencier les personnes porteuses d'un TED de celles présentant un retard mental ou neurotypiques. Outre la sensibilité au bruit, les troubles du spectre autistique s'accompagnent souvent d'une insensibilité à la douleur, ou au contraire de réactions excessives à des stimuli tels que la luminosité ou le toucher. Des sensations anormales au niveau des extrémités et de la bouche sont courantes, ainsi que la marche sur la pointe des pieds. Les enfants autistes présentent souvent des troubles de la déambulation et des difficultés d'orientation dans l'espace.

Ces anomalies sensorielles se retrouvent dans presque tous les cas d'intoxication au mercure. La paresthésie, ou sensation anormale, des sensations de chatouillement ou une insensibilité autour de la bouche et aux extrémités, sont généralement les premiers symptômes sensoriels de l'intoxication au mercure. Les japonais qui ont consommé du poisson contaminé présentaient une insensibilité des extrémités, du visage et de la langue. Les enfants irakiens qui avaient consommé du pain contaminé présentaient une insensibilité de la bouche, des mains et des pieds, associée à une impression de "fourmillements sous la peau", de picotements. Une perte des capacités d'orientation dans l'espace a également pu être notée. Les personnes atteintes d'acrodynie font état de douleurs intenses dans les membres lorsqu'elles se heurtent, de zones insensibles et de problèmes de circulation. Les bébés irakiens exposés in utero se caractérisaient par des pleurs, une irritabilité et des réactions intenses à des stimuli tels qu'un bruit soudain ainsi qu'au toucher.

c. Sensory Perception

Sensory impairment is considered by many researchers to be a defining characteristic of autism (Gillberg and Coleman, 1992; Williams, 1996). Baranek (1999) detected sensory-motor problems - touch aversion, poor non-social visual attention, excessive mouthing of objects, and delayed response to name - in 9-12 month old infants later diagnosed with autism, and suggests that these impairments both underlie later social deficits and serve to differentiate ASD from mental retardation and typical controls. Besides sensitivity to sound, as previously noted, ASD often involves insensitivity to pain, even to a burning stove (Gillberg & Coleman, 1992), while on the other hand there may be an overreaction to stimuli, so that even light to moderate touches are painful. Pinprick tests are usually normal. Children with autism have been described as "stiff to hold," and one of the earliest signs reported by mothers is an aversion to being touched (Gillberg & Coleman, 1992). Abnormal sensation in the extremities and mouth are common. Toe-walking is frequently seen. Oral sensitivity often results in feeding difficulties (Gillberg & Coleman, 1992, p.31). Autistic children frequently have vestibular impairments and difficulty orienting themselves in space (Grandin, 1996; Ornitz, 1987).

As in ASD, sensory issues are reported in nearly all cases of mercury toxicity, and serve to demonstrate the similarities between the two conditions. Paresthesia, or abnormal sensation, tingling, and numbness around the mouth and in the extremities, is the most common sensory disturbance in Hg poisoning, and is usually the first sign of toxicity (Fagala and Wigg, 1992; Joselow et al, 1972; Matheson et al, 1980; Amin-Zaki, 1979). In Japanese who ate contaminated fish, there was numbness in the extremities, face and tongue (Snyder, 1972; Tokuomi et al, 1982). Iraqi children who ate bread experienced sensory changes including numbness in the mouth, hands and feet, and a feeling that there were "ants crawling under the skin." These children could still feel a pinprick (Amin-Zaki, 1978). Loss of position in space has also been noted (Dales, 1972). Acrodynia sufferers describe excessive pain when bumping limbs, numbness, and poor circulation (Farnesworth, 1997). One adult acrodynia victim described himself as a boy as "shying away from people wanting to touch me" due to extreme touch sensitivity (Neville Recollection, Pink Disease Support Group). Iraqi babies exposed to mercury prenatally showed excessive crying, irritability, and exaggerated reaction to stimulation such as sudden noise or when touched (Amin-Zaki et al, 1974 and 1979).

Tableau IV : anomalies sensorielles
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Sensations anormales ou insensibilité de la bouche et des extrémités (paresthésie) ; sensations de brûlure sur les pieds	Sensations anormales de la bouche et des extrémités ; mise à la bouche excessive d'objets (jeunes enfants) ; marche sur la pointe des pieds ; difficultés pour saisir les objets
Sensibilité au bruit	Sensibilité au bruit
Douleur excessive en cas de choc ; sensations anormales du toucher ; aversion pour tout contact physique	Insensibilité ou réactions exagérées à la douleur et au toucher ; aversion pour le toucher ; raideur
Difficultés de repérage dans l'espace	Anomalies vestibulaires ; difficultés d'orientation dans l'espace

d. Mouvement/ motricité

L'autisme s'accompagne dans presque tous les cas de troubles moteurs. Qu'il s'agisse de la position allongée ou de se retourner, s'asseoir ou marcher à quatre pattes, le jeune enfant autiste se comporte de manière inhabituelle. Assis, il tombe faute d'utiliser l'un de ses bras, plus tard, sa démarche est anormale, asymétrique le plus souvent du côté droit. Parmi les autres caractéristiques, l'absence de marche à quatre pattes, l'absence d'anticipation lorsque l'on s'apprête à le prendre dans les bras, une agitation des bras, des postures inhabituelles, des sauts et des mouvements maniérés des doigts. On retrouve chez de nombreux sujets Asperger des difficultés de coordination et une maladresse dans le mouvement. Il faut également évoquer dans l'autisme des problèmes de praxis (mouvement intentionnel), les stéréotypies, les mouvements de déplacement en cercle ou de rotation sur place, les balancements, la marche sur la pointe des pieds, des mouvements saccadés, des difficultés pour déglutir et mâcher, écrire, l'apraxie des membres et une mauvaise coordination oculomotrice.

L'intoxication au mercure est également essentiellement caractérisée par des troubles moteurs, y compris dans le cas des enfants intoxiqués in utero. Ces troubles revêtent différentes formes : chez les bébés et enfants irakiens intoxiqués, une ataxie allant de la maladresse à une réelle incapacité à marcher ou à se tenir debout.

Nearly all cases of autism include disorders of physical movement. Movement disturbances have been detected in infants as young as four to six months old who were later diagnosed as autistic: Teitelbaum et al (1998) have observed that these children do not lie, roll over, sit up or crawl like normal infants; impairment in motor control sometimes caused these babies to fall over while sitting, consistently to avoid using one of their arms, or to rest on their elbows for stability while crawling. Later, when trying to walk their gait was abnormal, and some degree of asymmetry, mostly right-sided, was present in all cases studied. Kanner noted in several of his subjects the absence of crawling and a failure to assume an anticipatory posture preparatory to being picked up in infancy (Kanner, 1943). Arm flapping, abnormal posture, jumping, and hand-finger mannerisms (choreiform movements) are common (Tsai, 1996). Many individuals with Asperger's syndrome are typically characterized as uncoordinated or clumsy (Kugler, 1998). Other autism movement disorders include praxis (problems with intentional movement), stereotypies, circling or spinning, rocking, toe walking, myoclonal jerks, difficulty swallowing and chewing, difficulty writing with or even holding a pen, limb apraxia, and poor eye-hand coordination (Caesaroni and Garber, 1991; Gillberg and Coleman, 1992; Filipek et al, 1999).

Like ASD, movement disorders have been a feature of virtually all descriptions of mercury poisoning in humans (Snyder, 1972). Even children prenatally exposed to "safe" levels of methylmercury had deficits in motor function (Grandjean et al, 1998). The movement-related behaviors are extremely diverse: Iraqi infants and children exposed postnatally, for example, developed ataxia that ranged from clumsiness and gait disturbances to an "inability to stand or even sit" (Amin-Zaki et al, 1978). The various movement behaviors are listed more fully in Table V (Adams et al, 1983; Kark et al, 1971; Pierce et al, 1972; Snyder, 1972; O'Carroll et al, 1995; Tokuomi et al, 1982; Amin-Zaki, 1979; Florentine and Sanfilippo, 1991; Rohyans et al, 1984; Fagala and Wigg, 1992; Smith, 1977; Grandjean et al, 1998; Farnesworth, 1997; Dales, 1972; Matheson et al, 1980; Lowell et al, 1996; O'Kusky et al, 1988; Vroom and Greer, 1972; Warkany and Hubbard, 1953).

Noteworthy because of similarities to movement disorders in autism are reports in the Hg literature of (a) an infant with "peculiar tremulous movements of the extremities which were principally proximal and can best be described as flapping in nature" (Pierce et al, 1972; Snyder, 1972); (b) "jerking movements of the upper extremities" in a man injected with thimerosal (Lowell et al, 1996); (c) "constant choreiform movements affecting the fingers and face" in mercury vapor intoxication (Kark et al, 1971); (d) myoclonal jerks, associated with epilepsy among Iraqi subjects (Amin-Zaki et al, 1978); (e) poor coordination and clumsiness among victims of acrodynia (Farnesworth, 1997); (f) rocking among infants with acrodynia (Warkany and Hubbard, 1953); (g) "unusual postures" observed in both acrodynia and mercury vapor poisoning (Vroom and Greer, 1972; Warkany and Hubbard, 1953); and (h) toe walking among less severely poisoned children in the Minamata epidemic (Minamata Disease, 1973). In animal studies, cats exposed to mercury by eating fish developed "circling movements" (Snyder, 1972), and subcutaneous administration of methylmercury to rats during postnatal development has resulted in postural disorders (O'Kusky et al, 1988).

As summarized in Table V, movement similarities in autism and Hg poisoning are clear.

Tableau V : troubles moteurs
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Mouvements involontaires des bras, tels que battements des bras, mouvements saccadés des chevilles, mouvements désordonnés ; mouvements maniérés ; déplacements en cercle ; balancements ; mouvements injustifiés des extrémités ; contractions, tremblements ; spasticité musculaire	Mouvements stéréotypés tels que battements de bras, sauts, déplacements en cercle ou tournoiements, balancements ; mouvements désordonnés, mouvements maniérés
Ecriture mal assurée ou incapacité à tenir un crayon ; difficultés de coordination oculomotrice ; apraxie des membres ; tremblements ; perte de la motricité fine	Difficultés pour écrire ou tenir un stylo ; difficultés de coordination oculomotrice ; apraxie des membres ; difficultés pour réaliser des mouvements intentionnels (praxie)
Ataxie : altération de la démarche allant de l'incoordination légère ou la maladresse à l'incapacité totale de marcher, de se tenir debout ou assis ; trébuchements ; perte du contrôle moteur	Démarche ou posture anormale, maladresse et incoordination ; difficultés pour se tenir assis ou couché, marcher à quatre pattes et marcher chez le jeune enfant et l'enfant
Marche sur la pointe des pieds	Marche sur la pointe des pieds
Difficultés pour mâcher ou avaler	Difficultés pour mâcher ou avaler
Postures inhabituelles	Postures inhabituelles
Aréflexie	Non évoqué
Tremblements en général, tremblements du visage, de la langue et des mains	Non évoqué

e. Cognition/capacités mentales

Presque toutes les personnes porteuses d'autisme présentent une altération des fonctions mentales, même si les autres fonctions cognitives demeurent intactes. Le QI peut être révélateur d'un retard mental ou au contraire normal ou supérieur à la moyenne. Le tableau est identique dans le cas de l'intoxication au mercure. Les capacités affectées sont par ailleurs identiques dans les deux cas.

Pour ce qui est de l'autisme :
(a) mémoire à court terme ou mémoire de travail et mémoire auditive et verbale ;
(b) concentration et attention, en particulier aptitude à reporter son attention ;
(c) aptitudes visuomotrices et de la perception, y compris la coordination oculomotrice ;
(d) langage, expression et compréhension ; et
(e) exploitation de l'information visuelle en temps limité.

Domaines relativement peu affectés : la mémoire à long terme, la reconnaissance de schémas, la mise en correspondance, l'organisation perceptuelle et la discrimination de stimuli.

Les compétences sollicitées pour des tâches requérant un traitement plus complexe sont généralement affectées :
(a) traitement et filtrage de stimuli multiples ;
(b) exécution de consignes multiples ;
(c) mise en séquence, planification et organisation ;
(d) pensée abstraite et conceptuelle, compréhension de la symbolique.
Les enfants les plus jeunes ou les plus atteints peuvent présenter des difficultés en matière de jeu symbolique, de compréhension de la permanence des objets ou de la pensée d'autrui. Certains sont hyperlexiques sans pour autant comprendre ce qu'ils lisent. Le QI verbal est le plus souvent inférieur au QI performance.

A l'instar de l'autisme, l'exposition au mercure se caractérise par des difficultés dans les domaines suivants :
(a) mémoire à court terme et mémoire auditive et verbale ;
(b) concentration et attention, en particulier inhibition des réactions ;
(c) aptitudes visuomotrices et perceptuelles, dont la coordination oculomotrice ;
(d) langage, expression verbale et compréhension ; et
(e) temps de réaction.

Les personnes intoxiquées peuvent sembler avoir perdu la mémoire ou souffrir de confusion. Les résultats de QI performance peuvent être supérieurs aux résultats de QI verbal.

L'altération des "aptitudes mentales supérieures" se traduit par :
(a) des difficultés pour exécuter des consignes multiples ;
(b) des anomalies de la pensée abstraite et symbolique ;
(c) un déficit des compétences d'abstraction (construction et concepts).
On observe également parfois une alexie, incompréhension de la signification des mots lus.

Les enfants exposés in utero à des niveaux réputés "sûrs" de méthylmercure présentent des scores inférieurs à certains sous-tests cognitifs, en particulier ceux portant sur la mémoire et l'attention. Chez le jeune singe exposé, on constate un retard dans le développement de la compréhension de la permanence de l'objet et la capacité à conceptualiser un objet caché.

Les recherches menées en matière de retard mental dans l'autisme donnent des résultats contradictoires selon la nature des tests utilisés : le recours à des tests spécifiquement conçus fait apparaître un retard mental chez 20% des enfants autistes, contre 70%-80% avec les tests classiques. Contrairement à d'autres troubles assortis de retard mental, les sujets autistes présentent également des résultats particulièrement hétérogènes. En outre, contrairement aux cas classiques de retard mental, le plus souvent identifiés dès les premiers moments de la vie, les parents d'enfants du spectre autistique évoquent un développement relativement normal ultérieurement qualifié de retardé à l'occasion de tests.

De même que pour l'autisme, les sujets présentant les symptômes de l'intoxication au mercure peuvent présenter un QI normal, limite ou un� retard mental ; lorsqu'une altération de l'intelligence est notée, elle est toujours précédée d'une détérioration évidente chez des personnes dotées auparavant d'une intelligence normale. Une fois le mercure éliminé, la plupart de ces patients "recouvrent" leur QI normal, ce qui laisse supposer que le "vrai" QI n'a pas été affecté.

Nearly all autistic individuals show impairment in some aspects of mental function, even as other cognitive abilities remain intact. Most individuals may test in the retarded range, while others have normal to above average IQs. These characteristics are true in mercurialism. Moreover, the specific areas of impairment are similar in the two disorders.

The impaired areas in autism are generally in (a) short term or working memory and auditory and verbal memory; (b) concentration and attention, particularly attention shifting; (c) visual motor and perceptual motor skills, including eye-hand coordination; (d) language/verbal expression and comprehension; and (e) using visually presented information when constraints are placed on processing time. Relatively unimpaired areas include rote memory skills, pattern recognition, matching, perceptual organization, and stimuli discrimination. Higher level mental skills requiring complex processing are typically deficient; these include (a) processing and filtering of multiple stimuli; (b) following multiple step commands; (c) sequencing, planning and organizing; and (d) abstract/conceptual thinking and symbolic understanding (Rumsey & Hamburger, 1988; Plioplys, 1989; Bailey et al, 1996; Filipek et al, 1999; Rumsey, 1985; Dawson, 1996; Schuler, 1995; Grandin, 1995; Sigman et al, 1987). Younger or more mentally impaired children may have difficulties with symbolic play and understanding object permanence or the mental state of others (Bailey et al, 1996). Some autistic children are hyperlexic, showing superior decoding skills while lacking comprehension of the words being read (Prizant, 1996). As mentioned before, for most autistic individuals verbal IQ is lower than performance IQ.

As in autism, Hg exposure causes some level of impairment primarily in (a) short term memory and auditory and verbal memory; (b) concentration and attention, including response inhibition; (c) visual motor and perceptual motor skills, including eye-hand coordination; (d) language/verbal expression and comprehension; and (e) simple reaction time. Hg-affected individuals may present as "forgetful" or "confused." Performance IQ may be higher than verbal IQ. "Degeneration of higher mental powers" has resulted in (a) difficulty carrying out complex commands; (b) impairment in abstract and symbolic thinking; and (c) deficits in constructional skills and conceptual abstraction. One study mentions alexia, the inability to comprehend the meaning of words, although reading of the words is intact (Yeates & Mortensen, 1994; O'Carroll et al, 1995; Pierce et al, 1972; Snyder, 1972; Adams et al, 1983; Kark et al, 1971; Amin-Zaki, 1974 and 1979; Davis et al, 1994; Grandjean et al, 1997 & 1998; Myers & Davidson, 1998; Gilbert & Grant-Webster 1995; Dales, 1972; Fagala and Wigg, 1992; Farnesworth, 1997; Tuthill, 1899; Joselow et al, 1972; Rice, 1997; Piikivi et al, 1984; Vroom and Greer, 1972). Even children exposed prenatally to "safe" levels of methylmercury show lower scores on selective subtests of cognition, especially in the domains of memory and attention, relative to unexposed controls (Grandjean et al, 1998). In exposed juvenile monkeys, tests have revealed delays in the development of object permanence, or the ability to conceptualize the existence of a hidden object (Rice, 1996).

Research on mental retardation in autism is contradictory (Schuler, 1995). The finding that "mental retardation or borderline intelligence often co-exists with autism" (Filipek et al, 1999) is based on using standard measures of intelligence (Gillberg & Coleman, 1992, p.32; Bryson, 1996); other intelligence tests, designed to circumvent the language and attentional deficits of autistic children, show significantly higher intelligence test scores (Koegel et al, 1997; Russell et al, 1999). One study using such a modified rating instrument has found 20% of autistic children to be mentally retarded (Edelson et al, 1998), rather than the 70%-80% so scored on standard tests. ASD individuals also show "strikingly uneven scores" on IQ subtests, "unlike other disorders involving mental retardation, in which subtest scores seem to be more or less even" (Bailey et al, 1996). Also unlike typical cases of mental retardation, which is nearly always noted in the peri- or neonatal periods, most parents of ASD children report infants of seemingly normal appearance and development who were later characterized as mentally retarded on tests. For example, one study compared early developmental aberrations in mentally retarded children with and without autism. Findings indicated that, whereas nearly all parents of the non-autistic mentally retarded study group were aware of their child's impairment by age 3 months, nearly all parents of the autistic children failed to notice any developmental delays or issues until after 12 months of age (Baranek, 1999). Finally, there are several case reports of autistic adults who were labeled mentally retarded as children based on tests, who later "emerged" from their autism and had normal IQs (ARI Newsletter, 1993, review).

As in autism, symptomatic mercury-poisoned victims can present with normal IQs, borderline intelligence, or mental retardation; some may be so impaired as to be untestable (Vroom and Greer, 1972; Davis et al, 1994). When lowered intelligence is found, it is always reported as an obvious deterioration among previously normally functioning people; this includes children exposed as infants or toddlers (Dale, 1972; Vroom and Greer, 1972; Amin-Zaki, 1978). Once the Hg-exposure source is removed, many (although not all) of these patients "recover" their normal IQ, suggesting that "real" IQ was not affected (Vroom and Greer, 1972; Davis et al, 1994). Infant monkeys given low doses of Hg, while clearly impaired in visual, auditory, and sensory functions, had intact central processing speed, which has been shown to correlate with IQ in humans (Rice, 1997).

Tableau VI : altération des capacités mentales
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Altération de l'intelligence dans tous les cas	Altération de l'intelligence dans tous les cas
Intelligence limite lors du test de sujets précédemment dotés d'une intelligence normale ; retard mental dans les cas graves d'exposition prénatale ou postnatale ; certains cas de retard mental sont réversibles ; les études sur les primates font état d'une intelligence globale préservée à faible exposition	Intelligence limite ou retard mental chez des enfants qui semblaient précédemment dotés d'une intelligence normale ; cas de retard mental "réversible" ; signes d'un QI normal chez des enfants considérés présenter un retard mental
Résultats hétérogènes aux sous-tests d'intelligence	Résultats hétérogènes aux sous-tests d'intelligence
QI performance supérieur au QI verbal ; expression et compréhension verbales perturbées	QI performance supérieur au QI verbal ; expression et compréhension verbales perturbées
Manque de concentration, durée d'attention limitée, manque global d'attention ; mauvaise inhibition des réactions	Manque de concentration, durée d'attention limitée, manque d'attention, difficultés pour reporter son attention
Oublis, pertes de mémoire, en particulier de la mémoire immédiate, verbale et auditive ; confusion mentale	Manque de mémoire immédiate/de travail, verbale et auditive, difficultés de codage verbal
Faibles compétences visuomotrices et perceptuelles, mauvaise coordination oculomotrice, anomalies des temps de réponse	Faibles compétences visuomotrices et perceptuelles, mauvaise coordination oculomotrice, diminution des performances lors des tests chronométrés
Non testé	Difficultés pour traiter simultanément plusieurs stimuli
Difficultés pour traiter des consignes complexes	Difficultés pour traiter des consignes multiples
Alexie (incompréhension des mots écrits)	Hyperlexie (décodage de mots sans les comprendre)
Déficits de la construction, de l'abstraction conceptuelle, de la compréhension des idées abstraites et du symbolisme ; régression des capacités mentales supérieures	Déficits de la pensée abstraite et conceptuelle, du symbolisme, de la compréhension de la pensée d'autrui ; difficultés de mise en séquence, planification, organisation
Incompréhension de la permanence de l'objet (chez le primate)	Mauvaise perception de la permanence de l'objet (chez l'enfant)

f. Comportement

L'autisme s'accompagne de troubles du sommeil, d'hyperactivité, d'hyperactivité avec déficit d'attention, ainsi que de comportements automutilateurs tels que se frapper la tête contre les murs, y compris en l'absence de tout retard mental. Agitation, cris, pleurs, regards dans le vide, comportements stéréotypés et grimaces sont courants. Les problèmes d'alimentation – alimentation sélective, vomissements ou anorexie sont également fréquents.

Les humains et les animaux exposés au mercure développent des comportements inhabituels : reniflements stéréotypés chez le rat exposé au mercure pendant la gestation, agitation, faible inhibition des réactions, agitation, pleurs, grimaces et insomnie chez le bébé et le jeune enfant ; les symptômes de l'acrodynie chez le bébé et le jeune enfant sont, entre autres, les pleurs, l'anorexie et l'insomnie ; le priapisme, érection permanente, a pu être également noté chez les garçons empoisonnés au mercure. Les adultes quant à eux présentent des insomnies assorties d'agitation et de perte de l'appétit. Les adultes atteints d'acrodynie dans leur enfance présentent des particularités sur le plan alimentaire telles qu'une préférence marquée pour les aliments salés, peut-être parce que le mercure entraîne une excrétion excessive de sodium.

Autism is associated with difficulties initiating and/or maintaining sleep; hyperactivity and other ADHD traits; and self injurious behavior such as head banging, even in the absence of mental retardation. Agitation, screaming, crying, staring spells, stereotypical behaviors, and grimacing are common (Gaedye, 1992; Gillberg and Coleman, 1992; Plioplys, 1989; Kanner, 1943; Richdale, 1999; Stores & Wiggs, 1998). Kanner (1943) made a point of noting excessive and open masturbation in two of the eleven young children comprising his initial cases. Feeding and suckling problems are typical (Wing, 1980), and restricted diets and narrow food preferences "are the rule rather than the exception" (Gillberg and Coleman, 1992; Clark et al, 1993); some autistics show a preference for salty foods (Shattock, 1997). Kanner, in his 1943 article, noted feeding problems from infancy, including vomiting and a refusal to eat, in six of the eleven autistic children he described. There are case studies of anorexia nervosa occurring in ASD patients, as well as an increased likelihood of this eating disorder in families with ASD (Gillberg & Coleman, 1992, p.99).

Humans and animals exposed to mercury develop unusual, abnormal, and "inappropriate" behaviors (Florentine and Sanfilippo, 1991). Rats exposed to mercury during gestation have exhibited stereotyped sniffing (Cuomo et al, 1984) and hyperactivity (Fredriksson et al, 1996). "Restlessness" has already been noted, and Davis et al (1994) found poor response inhibition in their human subjects; both of these behaviors are closely associated with ADHD in children. Babies and children with Hg poisoning exhibit agitation, crying for no observable reason, grimacing, and insomnia (Pierce et al, 1972; Snyder, 1972; Kark et al, 1971; Amin-Zaki, 1979; Florentine and Sanfilippo, 1991; Aronow and Fleischmann, 1976). An 18 month old toddler with otitis media, exposed to thimerosal in ear drops, had staring spells and unprovoked screaming episodes (Rohyans et al, 1984). Symptoms of acrodynia in babies and toddlers include continuous crying, anorexia and insomnia (Matheson et al, 1980; Aronow and Fleischmann, 1976). These children were said to bang their heads, have difficulty falling asleep, be irritable, and either refuse to eat or only eat a few foods (Neville Recollection, Pink Disease Support Group Site; Farnesworth, 1997). The frequent temper tantrums of a previously normal 12 year old, poisoned by mercury vapor, included hitting herself on the head and screaming; furthermore, she had extreme genital burning and was observed to masturbate even in front of others (Fagala and Wigg, 1992). Similarly, priapism, persistent erection of the penis due to a pathologic condition resulting in pain and tenderness, has been noted in boys with mercury poisoning (Amin-Zaki et al, 1978).

Adults with mercury poisoning present with insomnia, agitation, and poor appetite (Tuthill, 1899; Adams et al, 1983; Fagala and Wigg, 1992). Relative to controls, more adults who had acrodynia in childhood have eating idiosyncrasies, particularly a preference for salty foods to sweet ones (Farnesworth, 1997), possibly because mercury causes excessive sodium excretion, as shown in studies of dental amalgam placed in monkeys and sheep (Lorscheider et al, 1995).

Tableau VII : comportements inhabituels dans
l'intoxication au mercure et dans l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Reniflements stéréotypés (chez le rat)	Comportements stéréotypés et répétitifs
Hyperactivité (chez le rat) ; faible inhibition des réactions (chez l'homme), agitation	Hyperactivité ; hyperactivité avec déficit d'attention
Agitation	Agitation
Insomnie ; difficultés d'endormissement	Insomnie ; difficultés d'endormissement ou réveil nocturne
Troubles de l'alimentation : anorexie, manque d'appétit, aversion pour la nourriture, alimentation non diversifiée, préférences pour certains types d'aliments (aliments salés)	Troubles de l'alimentation : anorexie ; alimentation non diversifiée ; difficultés d'alimentation et d'allaitement
Masturbation, priapisme	Tendances à la masturbation
Pleurs incompréhensibles, continus, spontanés (chez le jeune enfant et l'enfant)	Pleurs spontanés
Comportements automutilateurs tels que se frapper la tête contre les contre les murs et se frapper la tête (chez le très jeune enfant et l'enfant)	Comportements automutilateurs tels que se frapper la tête contre les murs et se frapper la tête
Grimaces (chez l'enfant)	Grimaces
Regard fixe (chez le très jeune enfant et l'enfant)	Regard fixe

g. Vision

L'un des premiers symptômes de l'autisme est le manque de contact oculaire et d'attention conjointe. Il faut également noter des anomalies ou un ralentissement des saccades visuelles. Malgré dans certains cas une acuité visuelle hors normes, deux études ont identifié des troubles de la vision dans 50% des cas, dont une altération des bâtonnets et un voile rétinien qui conduisent de nombreux sujets à privilégier la vision périphérique. L'hypersensibilité à la lumière et une vision floue sont par ailleurs courantes.

Le mercure peut s'assortir de différents troubles de la vision : des enfants ayant absorbé de fortes doses de mercure en consommant du porc contaminé sont devenus aveugles, des enfants irakiens ont pu présenter des troubles allant d'une vision trouble ou d'un champ visuel retréci à une cécité complète. Les victimes de l'acrodynie présentent des troubles tels que la myopie et une sensibilité accrue à la lumière. Des troubles comparables ont été notés auprès des populations nippones et de mères irakiennes exposées.

Chez des chiens exposés à des doses quotidiennes de méthylmercure, on a pu observer une distorsion du potentiel visuel évoqué ; des singes exposés dès la naissance à de faibles doses de méthylmercure ont présenté des troubles de la vision spatiale et de l'acuité visuelle vers 3 et 4 ans.

In autism, one of the earliest signs detected by mothers is a lack of eye contact (Gillberg & Coleman, 1992), and an early diagnostic behavior is failure to engage in joint attention based on the ability to "look where you are pointing" (CHAT, Baron-Cohen et al, 1992). Of 11 autistic children studied, ten had inaccurate or slow visual saccades (Rosenhall et al, 1988). Although some adults with ASD report exceptional visual acuity, visual problems are common, with two separate studies reporting 50% of ASD subjects having some type of unusual visual impairment (Steffenburg, in Gillberg & Coleman, 1992). Ritvo et al (1986) and Creel et al (1989) found decreased function of the rods in a study of autistic people, including a retinal sheen, and noted that many such individuals tend to use peripheral vision because of this. A number of case reports describe over-sensitivity to light and blurred vision (Sperry, 1998; Gillberg & Coleman, 1992, p.29; O'Neill & Jones, 1997).

Mercury can lead to a variety of vision problems, especially in children (Pierce et al, 1972; Snyder, 1972). Children who ate high doses of mercury from contaminated pork developed blindness (Snyder, 1972). In Iraqi babies exposed prenatally there was blindness or impaired vision (Amin-Zaki, 1974 and 1979). Iraqi children exposed postnatally developed visual disturbances, which ranged from blurred or hazy vision to constriction of the visual fields to complete blindness (Amin-Zaki et al, 1978). Two girls with mercury vapor poisoning were found to have visual field defects (Snyder, 1972), and, as previously noted, one child with Hg poisoning developed gaze avoidance (Fagala & Wigg, 1992). Acrodynia sufferers report vision problems, including near-sightedness and light sensitivity or photophobia (Diner and Brenner, 1998; Neville Recollection, Pink Disease site; Farnesworth, 1997; Matheson et al, 1980; Aronow and Fleischmann, 1976). A 25 year old man with elemental mercury poisoning exhibited decreased visual acuity, difficulty with visual fixation, and constricted visual fields (Kark et al, 1971). In Japanese victims, there was blurred vision as well as constriction of visual fields (Snyder, 1972; Tokuomi et al, 1982). Iraqi mothers exposed to Hg had visual disturbance (Amin-Zaki, 1979).

In dogs exposed to daily doses of methylmercury, distortion of the visual evoked response from the visual cortex was the first sign. Damage occurred in the preclinical silent stage, demonstrating that CNS damage is occurring before overt symptoms appear (Mattsson et al, 1981). Monkeys treated at birth with low level methylmercury exhibited impaired spatial vision and visual acuity at age 3 and 4 years (Rice and Gilbert, 1982). Disturbances caused by methylmercury in rat optic nerves were observed (Kinoshita et al, 1999).

Tableau VIII : troubles de la vision

dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Manque de contact oculaire ; difficultés pour fixer le regard	Manque de contact oculaire ; anomalies du regard ; manque d'attention conjointe
Troubles de la vision, cécité, myopie, baisse de l'acuité visuelle	Troubles de la vision, saccades imprécises ou ralenties, fonctionnement réduit des bâtonnets, voile rétinien
Hypersensibilité à la lumière, photophobie	Hypersensibilité à la lumière
Vision brouillée ou floue	Vision brouillée
Champs de vision restreints	Non décrit

h. Condition physique

Le nombre de cas d'autisme chez les enfants atteints de paralysie cérébrale n'est pas dû au hasard. Nombre de ces enfants présentent un tonus musculaire anormal ainsi que des problèmes d'incontinence. Les faiblesses musculaires sont généralement plus marquées dans la partie supérieure du corps. Les difficultés pour mâcher et avaler sont également fréquentes.

Ces symptômes sont également constatés dans l'intoxication au mercure. Dans les populations irakiennes et nippones atteintes, de nombreux enfants ont développé une paralysie cérébrale clinique avec perte de tonus et de contrôle musculaire, voire une paralysie complète dans certains cas.

Irritations, dermatites et eczéma sont courantes chez les sujets atteints d'un syndrome autistique.

Les irritations et démangeaisons sont également des symptômes classiques de l'intoxication au mercure.

Des signes de troubles de l'autonomie, tels que transpiration, respiration irrégulière et accélération du pouls peuvent �être notés de temps à autre. On a également noté des anomalies de la circulation sanguine, de la transpiration et de la régulation thermique chez les sujets Asperger.

Les anomalies de la transpiration, du pouls et de la circulation sanguine sont également courantes dans certaines formes d'intoxication au mercure. Ces anomalies peuvent être liées à un déséquilibre en acétylcholine, souvent insuffisante chez les sujets autistes et personnes intoxiquées au mercure (voir ci-après la section consacrée aux neurotransmetteurs).

There is a much higher rate of autism among children with cerebral palsy than would be expected by chance (Nordin and Gillberg, 1996). Many autistic children have abnormal muscle tone including hyper- and hypotonia, and many are incontinent or have difficulty being toilet trained (Filipek et al, 1999; Church and Coplan, 1995). Several of the infants which Teitelbaum and colleagues (1998) observed showed decreased arm strength, and Schuler (1995) describes greater muscle weakness in the upper than the lower body. Impairments in oral-motor function, including problems chewing and swallowing, are common, as noted previously.

These impairments are seen in mercurialism as well. In the Iraqi and Japanese epidemics, many children developed clinical cerebral palsy (Amin-Zaki, 1979; Myers & Davidson, 1998; Gilbert & Grant-Webster 1995; Dale, 1972). Amin-Zaki et al (1978) reported muscle wasting and lack of motor power and control in most cases, complete paralysis in several cases, and athetotic movements in 2 cases, of postnatally exposed children. In the Iraqi babies and children, some had increased muscle tone, while others had decreased muscle tone. Abnormal reflexes, spasticity, and weakness were common. One child said "my hands are weak and do not obey me" (Amin-Zaki et al, 1974 and 1978). The 12 year old who inhaled mercury vapor exhibited weakness and decreased muscle strength (Fagala and Wigg, 1992). As in autism, muscle weakness from mercury poisoning is most prominent in the upper body (Adams et al, 1983). Acrodynia, for example, is marked by poor muscle tone in general and loss of arm strength in particular (Farnesworth, 1997). Finally, difficulty in chewing and swallowing, salivation, and drooling are common in children as well as adults; incontinence was observed in children in the Iraqi Hg-crisis (Amin-Zaki, 1974 and 1978; Pierce et al, 1972; Snyder, 1972; Joselow et al, 1972; Smith, 1977).

The presence of rashes and dermatitis is sometimes reported in descriptions of ASD subjects. Whiteley et al (1998) found that 63% of the ASD children had a history of eczema or other skin complaints. "Some children with autism are frequent scratchers. Gentle rubbing and scratching can become a calming self-stimulation; but when it becomes clawing, and there are rashes and open scrapes on the skin, a tactile intolerance can be responsible" (O'Neill, 1999).

Rashes and itching are common disturbances in mercury toxicity as well (Kark et al, 1971). A 4 year old with Hg poisoning developed an itchy, peeling rash on the extremities (Florentine and Sanfilippo, 1991). Mercury vapor inhalation caused a rash and peeling on the palms and soles of a pre-adolescent (Fagala and Wigg, 1992). An acrodynia victim described himself as a child as having severe itching and a constant burning sensation at the extremities, resulting in him rubbing his hands and feet raw (Neville Recollection, Pink Disease Support Group). Acrodynia symptoms in an adult poisoned by ethylmercury injection included pink scaling palms and soles, flushed cheeks, and itching (Matheson et al, 1980). In acrodynia the skin may be rough and dry, and the soles and palms are usually but not necessarily red (Aronow and Fleischmann, 1976). Thimerosal ingested by 44 year old man led to dermatitis (Pfab et al, 1996).

In autism, "signs of autonomic disturbance may be noticed at times, including sweating, irregular breathing, and rapid pulse" (Wing and Attwood, 1987). There may be elevated blood flow and heart rate (Ornitz, 1987). An increased incidence of acrocyanosis has been observed in Asperger's syndrome. Acrocyanosis is an uncommon disorder of poor circulation in which skin on the hands and feet turn red and blue; there is profuse sweating; and the fingers and toes are persistently cold (Carpenter and Morris, 1991).

Sweating and circulatory abnormalities are also common in some forms of mercury poisoning. Acrodynia in adults and children results in excessive sweating, poor circulation, and rapid heart rate (Farnesworth, 1997; Matheson et al, 1980; Cloarec et al, 1995; Warkany and Hubbard, 1953). The 12 year old with mercury vapor poisoning sweated profusely, especially at night (Fagala and Wigg, 1992), and elevated blood pressure has been reported in exposed workers (Vroom and Greer, 1972). Autonomic system abnormalities can be caused by disturbances in acetylcholine levels, known to be deficient in both autism and Hg poisoning (see neurotransmitter section below).

Tableau IX : troubles physiques
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Paralysie cérébrale ; hyper- ou hypotonie ; paralysie, réflexes anormaux ; spasticité musculaire ; diminution de la force musculaire et motrice, en particulier dans la partie supérieure du corps ; incontinence ; difficultés pour mâcher et pour avaler, salivation excessive	Paralysie cérébrale ; hyper- ou hypotonie ; manque de force musculaire, en particulier dans la partie supérieure du corps ; incontinence/difficultés d'apprentissage de la propreté ; difficultés pour mâcher et avaler
Irritations, dermatites, peau sèche, démangeaisons et sensations de brûlures	Irritations, dermatites, eczéma ; démangeaisons
Perturbations des fonctions autonomes : transpiration excessive ; mauvaise circulation, accélération du rythme cardiaque	Perturbations des fonctions autonomes : transpiration excessive ; mauvaise circulation, accélération du rythme cardiaque

j. Fonction gastro-intestinale

Beaucoup de sujets autistes si ce n'est la majorité, présentent des problèmes gastro-intestinaux tels que diarrhées ou constipation chroniques, gaz, douleurs et distensions abdominales. Les colites sont également courantes et des cas d'anorexie ont été relevés. Kanner avait noté que ses premiers patients présentaient dans la moitié des cas des troubles de l'alimentation et des vomissements fréquents dans leur enfance. Des déficits en sulfates ont pu être notés, lesquels peuvent entraîner une augmentation de la perméabilité intestinale identifiée chez de nombreux sujets. Certains sujets présentent des fragments de peptides opioïdes inhabituels dans les urines, peptides dont l'on pense qu'ils pénètrent dans le flux sanguin et qu'ils résultent d'un fractionnement incomplet du gluten et de la caséine par manque d'enzymes endopeptidases.

Le mercure, qui se lie aux groupes soufrés, est connu comme facteur de gastro-entérites, de nausées, douleurs abdominales, perte de l'appétit, démangeaisons rectales, diarrhées et colites. L'acrodynie se caractérise également par des problèmes de constipation et de diarrhée. Une incontinence urinaire et fécale a été observée chez les enfants irakiens exposés in utero ou dans leur enfance. Une exposition intense aux vapeurs de mercure peut entraîner des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. Des problèmes de constipation, d'anorexie, de perte de poids et autres troubles de nature gastro-intestinale ont été relevés. Des rats exposés au chlorure mercurique ont pu présenter des lésions de l'iléon et du colon accompagnées de dépôts anormaux d'IgA dans les membranes des glandes intestinales et d'IgG dans les membranes de la lamina propria. Dans une autre expérience sur le rat, le mercure s'est avéré augmenter la perméabilité des tissus épithéliaux de l'intestin. Le mercure inhibe également la dipeptidyl peptidase IV, qui est chargée, entre autres substances, de fractionner la casomorphine pendant la digestion.

La fonction rénale est souvent affectée par l'exposition au mercure, mais il n'est guère étonnant qu'aucun trouble particulier des reins ne soit identifié dans les cas d'exposition par injections de thimoséral ou par inhalation de vapeurs.

Many if not most autistic individuals have gastrointestinal problems, the most common complaints being chronic diarrhea, constipation, gaseousness, and abdominal discomfort and distention (D'Eufemia et al, 1996; Horvath et al, 1999; Whitely et al, 1998). Colitis is not uncommon (Wakefield et al, 1998). As noted previously, anorexia is sometimes associated with ASD (Gillberg & Coleman, 1992). Kanner noted that over half his initial cases had feeding difficulties and excessive vomiting as infants (1943). O'Reilly and Waring (1993) have described sulfur deficiencies in autism, an effect of which can be clumping of proteins on the gut wall, which is lined with sulfated proteins. The clumping can lead to increased intestinal permeability, or leaky gut syndrome (Shattock, 1997), found in many autistic individuals (D'Eufemia, 1996). Some ASD individuals have unusual opioid peptide fragments in urine; these peptides are believed to enter the bloodstream due to a leaky gut and to result from an incomplete breakdown of gluten and casein in the diet possibly arising from "inadequacy of the [endopeptidase] enzyme systems which are responsible for their breakdown" (Shattock, 1997).

Mercury, which binds to sulfur groups (Clarkson, 1992), is known to cause gastroenteritis (Kark et al, 1971). For example, a four year old with diarrhea was initially diagnosed with gastroenteritis (Florentine and Sanfilippo, 1991). A pre-adolescent with mercury vapor poisoning developed nausea, abdominal pain, poor appetite, rectal itching, and diarrhea; she frequently strained to have a bowel movement, and was at one point diagnosed with colitis (Fagala and Wigg, 1992). Acrodynia is marked by both constipation and diarrhea (Diner and Brenner, 1998). Incontinence of urine and stool are observed in infants and children exposed pre- and postnatally in Iraq (Amin-Zaki, 1974 and 1978). In another case, a 28 year old woman with occupational exposure to mercury vapor developed watery stools (Ross et al, 1977). Diarrhea and digestive disturbance were seen in a dentist with measurable mercury levels; there was obesity in another dentist (Smith, 1977). A 44 year old man poisoned with thimerosal given intramuscularly developed gastrointestinal bleeding, which looked like hemorrhaging colitis (Lowell et al, 1996). Intense exposure to mercury vapor can cause abdominal pain, nausea, and vomiting (Feldman, 1982). Severe constipation, anorexia, weight loss, and other "disturbances of gastrointestinal function" have been noted in other cases (Adams et al, 1983; Joselow et al, 1972). Rats tested with mercuric chloride were observed with "lesions of the ileum and colon with abnormal deposits of IgA in the basement membranes of the intestinal glands and of IgG in the basement membranes of the lamina propria" (Andres, 1984, reviewed in EPA, 1997, p.3-36). In another rat experiment, Hg was found to increase the permeability of intestinal epithelial tissues (Watzl et al, 1999). Mercury also inhibits the peptidase - dipeptidyl peptidase IV - which cleaves, among other substances, casomorphin during the digestive process (Puschel et al, 1982).

There is no reported increase in incidence in kidney problems in autism. Although renal function is commonly impaired from Hg exposure, such impairment would not be expected if the mercury exposure occurred from thimerosal injections, since kidney function may be unaffected when mercury is injected or inhaled (Davis et al, 1994; Fagala and Wigg, 1992). For example, although thimerosal ingested orally by a 44 year old man resulted in renal tubular failure and gingivitis (Pfab et al, 1996), renal function was normal in another 44 year old man injected intramuscularly with thimerosal (Lowell et al, 1996).

Tableau X : troubles gastro-intestinaux
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Gastro-entérites, diarrhées ; douleurs abdominales, démangeaisons rectales, constipation, "colites"	Diarrhées, constipations, gaz, douleurs abdominales, colites
Anorexie, perte de poids, nausées, manque d'appétit	Anorexie ; troubles de l'alimentation, vomissements chez l'enfant
Lésions de l'iléon et du colon ; perméabilité intestinale accrûe	Syndrome de perméabilité intestinale par manque de sulfatation
Inhibition de la dipeptidyl peptidase IV, chargée de fractionner la casomorphine	Déficit en enzymes endopeptidases chargées de fractionner la caséine et le gluten

II. Comparaison des anomalies biologiques

La concordance des symptômes observés dans l'intoxication au mercure et l'autisme se poursuit au niveau des cellules et des sous-cellules. Elle est détaillée dans les tableaux suivants.

a. Biochimie

Soufre : les études menées auprès d'enfants autistes présentant des intolérances chimiques ou alimentaires avérées mettent en évidence une altération des capacités à oxyder les composés soufrés ainsi qu'un déficit en sulfates. L'hypothèse d'une perturbation de la sulfatation ou d'une utilisation �massive des sulfates pour combattre une substance toxique inconnue, éventuellement produite par les enfants, a été évoquée. Ces observations semblent pertinentes concernant le mercure, ce dernier se liant de préférence à des molécules riches en groupes sulfhydryl (--SH), tels que la cystéine et le glutathion, les rendant ainsi indisponibles pour les fonctions cellulaires et enzymatiques normales. Le mercure peut également entraîner un manque de sulfates de par son aptitude à inhiber de manière irréversible l'activité de transport des sulfates NaSi-1 dans les reins et les intestins, empêchant ainsi l'absorption des sulfates.

Parmi les groupes de sulfhydryl ou thiols, le mercure présente des affinités particulières avec les purines et pyrimidines, ainsi que d'autres substances subcellulaires. Des erreurs de métabolisme des purines ou pyrimidines sont connues comme facteurs d'autisme, ce qui laisse supposer que la perturbation par le mercure de cette voie pourrait également induire des traits autistiques.

Par ailleurs, chez des sujets présentant naturellement une faible synthèse de la tyrosine, le mercure peut également diminuer encore la tyrosine cellulaire en se liant aux groupes SH- du système de capture de la tyrosine, avec une incidence particulière sur des cellules connues pour accumuler le mercure (neurones du système nerveux central, voir ci-dessous). De même, les perturbations de la production de tyrosine dans les cellules hépatiques, pathologie d'origine génétique qualifiée de phénylcétonurie, entraînent également de l'autisme.

Glutathion : le glutathion constitue la principale substance d'élimination des métaux lourds dans les cellules, et le glutathion du foie est l'un des principaux substrats d'élimination du mercure organique. De par ses affinités avec le glutathion, ou parce qu'il perturbe l'absorption des sulfates, le mercure réduit la biodisponibilité en glutathion. Des études ont par ailleurs mis en évidence chez les sujets autistes des difficultés de détoxification des métaux lourds par le foie. Les faibles niveaux de glutathion peuvent être également révélateurs d'une infection chronique, et les carences en glutathion liées à une infection sont plus susceptibles d'apparaître en présence de dérèglements immunitaires causés par le mercure.

On a pu noter des anomalies de la glutathion peroxidase dans les érythrocytes des enfants autistes. Le mercure génère dans les cellules des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui induisent un stress oxydant. A des niveaux suffisamment élevés, il diminue la glutathion peroxidase et la glutathion réductase.

Mitochondrie : des perturbations du métabolisme énergétique du cerveau ont donné naissance à l'hypothèse d'un trouble de la mitochondrie. Un déficit en acide lactique et en carnitine laisse envisager une production excessive d'oxyde nitrique dans la mitochondrie, dont le mercure pourrait être en partie responsable. Le méthylmercure s'accumule dans la mitochondrie, dans laquelle il inhibe plusieurs enzymes, réduit la production d'adénosine triphosphate (ATP) et la capacité de neutralisation de Ca2+, et perturbe la respiration de la mitochondrie et la phosphorylation oxydative. Les neurones présentant un nombre élevé de mitochondries et le mercure s'accumulant dans les neurones du système nerveux central, un effet du mercure sur le fonctionnement de la mitochondrie des neurones semble particulièrement plausible chez les enfants présentant des difficultés pour se détoxiquer.

Sulfur: Studies of autistic children with known chemical or food intolerances show a low capacity to oxidize sulfur compounds and low levels of sulfate (O'Reilly & Waring, 1993; Alberti et al, 1999). These findings were interpreted as suggesting that "there may be a fault either in the manufacture of sulfate or that sulfate is being used up dramatically on an unknown toxic substance these children may be producing" (O'Reilly and Waring, 1993). Alternatively, these observations may be linked to mercury, since mercury preferentially forms compounds with molecules rich in sulfhydryl groups (--SH), such as cysteine and glutathione, making them unavailable for normal cellular and enzymatic functions (Clarkson, 1992). Relatedly, mercury may cause low sulfate by its ability to irreversibly inhibit the sulfate transporter Na-Si cotransporter NaSi-1 present in kidneys and intestines, thus preventing sulfate absorption (Markovitch and Knight, 1998).

Among the sulfhydryl groups, or thiols, mercury has special affinity for purines and pyrimidines, as well as other subcellular substances (Clarkson, 1992; Koos and Longo, 1976). Errors in purine or pyrimidine metabolism are known to result in classical autism or autistic features in some cases (Gillberg and Coleman, 1992, p.209; Page et al, 1997; Page & Coleman, 2000; The Purine Research Society), thereby suggesting that mercury's disruption of this pathway might also lead to autistic traits.

Likewise, yeast strains sensitive to Hg are those which have innately low levels of tyrosine synthesis. Mercury can deplete cellular tyrosine by binding to the SH-groups of the tyrosine uptake system, preventing colony growth (Ono et al, 1987), and Hg-depleted tyrosine would be particularly significant in cells known to accumulate mercury (e.g., neurons of the CNS, see below). Similarly, disruptions in tyrosine production in hepatic cells, arising from a genetic condition called Phenylketonuria (PKU), also results in autism (Gillberg & Coleman, 1992, p.203).

Glutathione: Glutathione is one of the primary means through which the cells detoxify heavy metals (Fuchs et al, 1997), and glutathione in the liver is a primary substrate by which body clearance of organic mercury takes place (Clarkson, 1992). Mercury, by preferentially binding with glutathione and/or preventing absorption of sulfate, reduces glutathione bioavailability. Many autistic subjects have low levels of glutathione. O'Reilly and Waring (1993) suggest this is due to an "exotoxin" binding glutathione so it is unavailable for normal biological processes. Edelson and Cantor (1998) have found a decreased ability of the liver in autistic subjects to detoxify heavy metals. Alternatively, low glutathione can be a manifestation of chronic infection (Aukrust et al, 1996, 1995; Jaffe et al, 1993), and infection-induced glutathione deficiency would be more likely in the presence of immune impairments derived from mercury (Shenkar et al, 1998).

Glutathione peroxidase activities were reported to be abnormal in the erythrocytes of autistic children (Golse et al, 1978). Mercury generates reactive oxygen species (ROS) levels in cells, which increases ROS scavenger enzyme content and thus glutathione, to relieve oxidative stress (Hussain et al, 1999). At high enough levels, mercury depletes rat hepatocytes of glutathione (GSH) and causes significant reduction in glutathione peroxidase and glutathione reductase (Ashour et al, 1993).

Mitochondria: Disturbances of brain energy metabolism have prompted autism to be hypothesized as a mitochondrial disorder (Lombard, 1998). There is a frequent association of lactic acidosis and carnitine deficiency in autistic patients, which suggests excessive nitric oxide production in mitochondria (Lombard, 1998; Chugani et al, 1999), and again, mercury may be a participant. Methylmercury accumulates in mitochondria, where it inhibits several mitochondrial enzymes, reduces ATP production and Ca2+ buffering capacity, and disrupts mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation (Atchison & Hare, 1994; Rajanna and Hobson, 1985; Faro et al, 1998). Neurons have increased numbers of mitochondria (Fuchs et al, 1997), and since Hg accumulates in neurons of the CNS, an Hg effect upon neuronal mitochondria function seems likely - especially in children having substandard mercury detoxification.

Tableau XI : anomalies biochimiques
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Le mercure se lie aux groupes sulfates et inhibe l'absorption des sulfates	Niveaux de sulfates abaissés
Il présente des affinités particulières avec les purines et les pyrimidines	Anomalies du métabolisme des purines et des pyrimidines pouvant induire des traits autistiques
Il réduit la tyrosine cellulaire dans les levures	La phénylcétonurie, liée à une perturbation de la production de tyrosine, est facteur d'autisme
Il réduit la disponibilité en glutathion, nécessaire à l'élimination des métaux lourds dans les cellules et le foie	Niveaux insuffisants de glutathion ; diminution de la capacité du foie à éliminer les métaux lourds
Il peut réduire considérablement la glutathion peroxidase et la glutathion réductase	Activité anormale de la glutathion peroxidase dans les érythrocytes
Il perturbe l'activité de la mitochondrie, en particulier dans le cerveau	Dysfonctionnement de la mitochondrie, en particulier dans le cerveau

b. Système immunitaire

Différentes anomalies d'ordre immunitaire ont pu être décelées chez les enfants porteurs d'un syndrome autistique. Qu'il s'agisse de problèmes auto-immuns ou d'infections et de réactions aux vaccins, ces anomalies semblent significatives d'un point de vue étiologique. Les effets du mercure sur le fonctionnement des cellules immunitaires sont bien documentés et pourraient en partie s'expliquer par la capacité du mercure à réduire la disponibilité en composés soufrés : on sait depuis longtemps que les thiols sont nécessaires à la production d'anticorps et que le glutathion et la cystéine sont indispensables à l'activation des lymphocytes.

Allergies, asthme et arthrite : �l'autisme s'assortit souvent de troubles tels qu'allergies et asthme, dans des familles présentant des historiques de maladies auto-immunes telles qu'arthrite rhumatismale et hypothyroïdie. Les déficits en certains IgA, une expression exagérée d'antigènes HLA-DR, l'absence de récepteurs interleuken-2, la présence élevée d'anticorps contre la protéine de base de la myéline, et des niveaux élevés d'antigènes lymphocytes B D8/17 sont fréquents dans l'autisme.

Des réponses atypiques au mercure ont pu être attribuées à des réactions allergiques ou auto-immunes, et une prédisposition génétique pourrait expliquer pourquoi la réaction à ce métal peut autant varier d'un individu à l'autre. L'acrodynie peut revêtir la forme d'une réaction hypersensible, ou être liée à une réaction immunitaire excessive, et les enfants qui ont tendance à présenter des allergies sont plus susceptibles de développer une acrodynie. L'acrodynie s'accompagne souvent d'asthme, de problèmes immunitaires, de douleurs articulaires. Le méthylmercure est connu pour altérer le fonctionnement thyroïdien chez le rat.

�Auto-immunité et protéines neuronales : des études se sont attachées aux symptômes auto-immuns de l'autisme : IgG élevés dans le sérum, anticorps antinucléaires (ANA), présence d'anticorps IgG et IgM pour les cellules endothéliales du cerveau. Le mercure demeurant dans le cerveau pendant des années après l'exposition, les symptômes persistants de l'autisme pourraient correspondre à une réponse auto-immune continue au mercure stocké dans le cerveau ; d'autre part, l'activation et la poursuite d'une réponse auto-immune dans le système nerveux central, une fois enclenchée, pourrait perdurer après la disparition du mercure du fait d'une prolifération persistance de lymphocytes.

Des corrélations ont pu être établies entre les titres d'anticorps IgG et les déficits sensori-moteurs. Les anticorps qui entourent les protéines neuronales pourraient être révélateurs d'une neurotoxicité. On a également pu démontrer une astrogliose (révélatrice d'altérations neuronales du système nerveux central), la présence d'IgG concentrés le long de la barrière céphalo-rachidienne, ainsi que la présence transitoire d'anticorps ANA et ANolA.

Il faut également évoquer de nombreux cas de réactivité immune (IgG et IgM) contre le cervelet �ainsi qu'une fréquence supérieure d'anticorps dirigés contre les antigènes neuronaux. Dans une étude, 50% à 60% des sujets présentaient des anticorps de protéines de la myéline, ce qui laisserait envisager un lien avec une augmentation de certaines cytokines et des niveaux élevés de sérotonine.

Les anticorps dirigés contre le cervelet détectés dans des prélèvements sanguins peuvent réagir avec des antigènes neuronaux et générer des processus auto-immuns induisant des symptômes tels qu'ataxie et tremblements. Les altérations des cellules de Purkinje et granulaires notées dans l'autisme peuvent être également exacerbées par les anticorps formés en réponse aux dommages neuronaux.

Cellules T, monocytes et cellules tueuses naturelles : de nombreux sujets autistes présentent des sous-ensembles de cellules immunitaires perturbés, un fonctionnement anormal des cellules T, dont une diminution des réponses aux mitogènes des cellules T, ainsi qu'une augmentation des niveaux de néoptérine urinaire révélateurs de l'activation du système immunitaire.

Parmi les autres effets identifiés, il faut citer une diminution de la production de cytokines TNF (alpha) et IL-1. A hautes ou faibles doses constantes, on constate que le mercure tue les lymphocytes, les cellules T et les monocytes par apoptose due aux perturbations induites par les dysfonctionnements de la mitochondrie. Le méthylmercure est particulièrement dangereux pour les sujets au système immunitaire déjà affaibli. Parmi les autres effets du mercure : une augmentation du calcium cytosolique libre [Ca2+]i dans les lymphocytes T, un endommagement des membranes, des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes chez l'homme, et une inhibition de la production et du fonctionnement des lymphocytes chez le rat.

Selon les prédispositions génétiques, le mercure peut activer le système immunitaire, en particulier les sous-ensembles Th2, et induire des rapports CD4/CD8 anormaux ; ceci pourrait contribuer aux infections fongiques de nombreux enfants.

De nombreux enfants présentent les anomalies suivantes : diminution de la fonction des cellules tueuses naturelles, déficit de la sulfatation, diminution des niveaux de glutathion, perturbation du système immunitaire, augmentation des IL-12 �et IL-4 et des IFNg plasmatiques, diminution de la production de cellules productrices d'anticorps et des titres d'anticorps titres en réponse à l'inoculation d'agents immuno-stimulateurs.

A variety of immune alterations are found in autism-spectrum children (Singh et al, 1993; Gupta et al, 1996; Warren et al, 1986 & 1996; Plioplys et al, 1994), and these appear to be etiologically significant in a variety of ways, ranging from autoimmunity to infections and vaccination responses (e.g., Fudenberg, 1996; Stubbs, 1976). Mercury's effects upon immune cell function are well documented and may be due in part to the ability of Hg to reduce the bioavailability of sulfur compounds:

"It has been known for a long time that thiols are required for optimal primary in vitro antibody response, cytotoxicity, and proliferative response to T-cell mitogens of murine lymphoid cell cultures. Glutathione and cysteine are essential components of lymphocyte activation, and their depletion may result in lymphocyte dysfunction. Decreasing glutathione levels profoundly affects early signal transduction events in human T-cells" (Fuchs & Schäfer, 1997).

Allergy, asthma, and arthritis: Individuals with autism are more likely to have allergies and asthma, and autism occurs at a higher than expected rate in families with a history of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and hypothyroidism (Comi and Zimmerman, 1999; Whitely et al, 1998). Relative to the general population, prevalence of selective IgA deficiency has been found in autism (Warren et al); individuals with selective IgA deficiency are more prone to allergies and autoimmunity (Gupta et al, 1996). Furthermore, lymphocyte subsets of autistic subjects show enhanced expression of HLA-DR antigens and an absence of interleuken-2 receptors, and these findings are associated with autoimmune diseases like rheumatoid arthritis (Warren et al). These observations suggest autoimmune processes are present in ASD (Plioplys, 1989; Warren et al); and this possibility is reinforced by Singh's findings of elevated antibodies against myelin-basic protein (Singh et al, 1993).

Atypical responses to mercury have been ascribed to allergic or autoimmune reactions (Gosselin et al, 1984; Fournier et al, 1988), and a genetic predisposition for Hg reaction may explain why sensitivity to this metal varies so widely by individual (Rohyans et al, 1984; Nielsen & Hultman, 1999). Acrodynia can present as a hypersensitivity reaction (Pfab et al, 1996), or it may arise from immune over-reactivity, and "children who incline to allergic reactions have an increased tendency to develop acrodynia" (Warkany & Hubbard, 1953). Those with acrodynia are also more likely to suffer from asthma, to have poor immune system function (Farnesworth, 1997), and to experience intense joint pains suggestive of rheumatism (Clarkson, 1997). Methylmercury has altered thyroid function in rats (Kabuto, 1991).

Rheumatoid arthritis with joint pain has been observed as a familial trait in autism (Zimmerman et al, 1993). A subset of autistic subjects had a higher rate of strep throat and elevated levels of B lymphocyte antigen D8/17, which has expanded expression in rheumatic fever and may be implicated in obsessive-compulsive behaviors (DelGiudice-Asch & Hollander, 1997).

Mercury exposure frequently results in rheumatoid-like symptoms. Iraqi mothers and children developed muscle and joint pain (Amin-Zaki, 1979), and acrodynia is marked by joint pain (Farnesworth, 1997). Sore throat is occasionally a presenting sign in mercury poisoning (Vroom and Greer, 1972). A 12 year old with mercury vapor poisoning, for example, had joint pains as well as a sore throat; she was positive on a streptozyme test, and a diagnosis of rheumatic fever was made; she improved on penicillin (Fagala and Wigg, 1992). Acrodynia, which is almost never seen in adults, was also observed in a 20 year old male with a history of sensitivity reactions and rheumatoid-like arthritis, who received ethylmercury via injection in gammaglobulin (Matheson et al, 1980). One effective chelating agent, penicillamine, is also effective for rheumatoid arthritis (Florentine and Sanfilippo, 1991).

Mercury can induce an autoimmune response in mice and rats, and the response is both dose-dependent and genetically determined. Mice "genetically prone to develop spontaneous autoimmune diseases [are] highly susceptible to mercury-induced immunopathological alterations" (al-Balaghi, 1996). The autoimmune response depends on the H-2 haplotype: if the strain of mice does not have the susceptibility haplotype, there is no autoimmune response; the most sensitive strains show elevated antibody titres at the lowest dose; and the less susceptible strain responds only at a medium dose (Nielsen & Hultman, 1999). Interestingly, Hu et al (1997) were able to induce a high proliferative response in lymphocytes from even low responder mouse strains by washing away excess mercury after pre-treatment, while chronic exposure to mercury induced a response only in high-responder strains.

Autoimmunity and neuronal proteins: Based upon research and clinical findings, Singh has been suggesting for some time an autoimmune component in autism (Singh, Fudenberg et al, 1988). The presence of elevated serum IgG "may suggest the presence of persistent antigenic stimulation" (Gupta et al, 1996). Connolly and colleagues (1999) report higher rates in autistic vs. control groups of elevated antinuclear antibody (ANA) titers, as well as presence of IgG and IgM antibodies to brain endothelial cells. On the one hand, since mercury remains in the brain for years after exposure, autism's persistent symptoms may be due to an on-going autoimmune response to mercury remaining in the brain; on the other hand, activation and continuation of an autoimmune response does not require the continuous presence of mercury ions: in fact, once induced, autoimmune processes in the CNS might remain exacerbated because removal of mercury after an initial exposure can induce a greater proliferative response in lymphocytes than can persistent Hg exposure (Hu et al, 1997).

In sera of male workers exposed to mercury, autoantibodies (primarily IgG) to neuronal cytoskeletal proteins, neurofilaments (NFs), and myelin basic protein (MBP) were prevalent. These findings were confirmed in rats and mice, and there were significant correlations between IgG titers and subclinical deficits in sensorimotor function. These findings suggest that peripheral autoantibodies to neuronal proteins are predictive of neurotoxicity, since histopathological findings were associated with CNS and PNS damage. There was also evidence of astrogliosis (indicative of neuronal CNS damage) and the presence of IgG concentrated along the bbb (El-Fawal et al, 1999). Autoimmune response to mercury has also been shown by the transient presence of antinuclear antibodies (ANA) and antinucleolar antibodies (ANolA) (Nielsen & Hultman, 1999; Hu et al, 1997; Fagala and Wigg, 1992).

A high incidence of anti-cerebellar immunoreactivity which was both IgG and IgM in nature has been found in autism, and there is a higher frequency of circulating antibodies directed against neuronal antigens in autism as compared to controls (Plioplys, 1989; Connolly et al, 1999). Furthermore, Singh and colleagues have found that 50% to 60% of autistic subjects tested positive for the myelin basic protein antibodies (1993) and have hypothesized that autoimmune responses are related to an increase in select cytokines and to elevated serotonin levels in the blood (Singh, 1996; Singh, 1997). Weitzman et al (1982) have also found evidence of reactivity to MBP in autistic subjects but none in controls.

Since anti-cerebellar antibodies have been detected in autistic blood samples, ongoing damage may arise as these antibodies find and react with neural antigens, thus creating autoimmune processes possibly producing symptoms such as ataxia and tremor. Relatedly, the cellular damage to Purkinje and granule cells noted in autism (see below) may be mediated or exacerbated by antibodies formed in response to neuronal injury (Zimmerman et al, 1993).

T-cells, monocytes, and natural killer cells: Many autistics have skewed immune-cell subsets and abnormal T-cell function, including decreased responses to T-cell mitogins (Warren et al, 1986; Gupta et al, 1996). One recent study reported increased neopterin levels in urine of autistic children, indicating activation of the cellular immune system (Messahel et al, 1998).

Workers exposed to Hgo exhibit diminished capacity to produce the cytokines TNF (alpha) and IL-1 released by monocytes and macrophages (Shenkar et al, 1998). Both high dose and chronic low-level mercury exposure kills lymphocytes, T-cells, and monocytes in humans. This occurs by apoptosis due to perturbation of mitochondrial dysfunction. At low, chronic doses, the depressed immune function may appear asymptomatic, without overt signs of immunotoxicity. Methylmercury exposure would be especially harmful in individuals with already suppressed immune systems (Shenker et al, 1998). Mercury increases cytosolic free calcium levels [Ca2+]i in T lymphocytes, and can cause membrane damage at longer incubation times (Tan et al, 1993). Hg has also been found to cause chromosomal aberrations in human lymphocytes, even at concentrations below those causing overt poisoning (Shenkar et al, 1998; Joselow et al, 1972), and to inhibit rodent lymphocyte proliferation and function in vitro.

Depending on genetic predisposition, mercury causes activation of the immune system, especially Th2 subsets, in susceptible mouse strains (Johansson et al, 1998; Bagenstose et al, 1999; Hu et al, 1999). Many autistic children have an immune portrait shifted in the Th2 direction and have abnormal CD4/CD8 ratios (Gupta et al, 1998; Plioplys, 1989). This may contribute to the fact that many ASD children have persistent or recurrent fungal infections (Romani, 1999).

Many autistic children have reduced natural killer cell function (Warren et al, 1987; Gupta et al, 1996), and many have a sulfation deficiency (Alberti, 1999). Mercury reduces --SH group/sulfate availability, and this has immunological ramifications. As noted previously, decreased levels of glutathione, observed in autistic and mercury poisoned populations, are associated with impaired immunity (Aukrust et al, 1995 and 1996; Fuchs and Schafer, 1997). Decreases in NK T-cell activity have in fact been detected in animals after methylmercury exposure (Ilback, 1991).

Singh detected elevated IL-12 and IFNg in the plasma of autistic subjects (1996). Chronic mercury exposure induces IFNg and IL-2 production in mice, while intermittent presence of mercury suppresses IFNg and enhances IL-4 production (Hu et al, 1997). Interferon gamma (IFNg) is crucial to many immune processes and is released by T lymphocytes and NK cells, for example, in response to chemical mitogens and infection; sulfate participates in IFNg release, and "the effector phase of cytotoxic T-cell response and IL-2-dependent functions is inhibited by even a partial depletion of the intracellular glutathione pool" (Fuchs & Schäfer, 1997). A mercury-induced sulfation problem might, therefore, impair responses to viral (and other) infections - via disrupting cell-mediated immunity as well as by impairing NK function (Benito et al, 1998). In animals, Hg exposure has led to decreases in production of antibody-producing cells and in antibody titres in response to inoculation with immune-stimulating agents (EPA, 1997, review, p.3-84).

Tableau XII : anomalies du système immunitaire
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Réactions allergiques ou auto-immunes ; les sujets sensibles sont plus susceptibles de présenter des allergies et de l'asthme, ainsi que des symptômes auto-immuns, en particulier rhumatismaux	Fréquence accrûe de troubles tels qu'allergies et asthme ; terrain familial de maladies auto-immunes telles que l'arthrite rhumatismale ; déficits en IgA
Réactions immunitaires, y compris à faibles doses ; le mercure peut demeurer dans le système nerveux central pendant des années	Signes de réactions immunitaires continues dans le système nerveux central
Présence d'auto-anticorps (IgG) dirigés contre les protéines du cytosquelette neural, les neurofilaments et la protéine de base de la myéline ; astrogliose ; ANA et AnolA transitoires	Présence d'auto-anticorps (IgG et IgM) dans les cellules du cervelet et la protéine de base de la myéline
Surproduction de Th2 ; diminution de la production de TNF (alpha) et IL-1 ; destruction des lymphocytes, cellules T et monocytes ; inhibition de la production de lymphocytes ; diminution de l'activité des cellules NK T ; stimulation ou suppression de la production d'IFN (gamma) et IL-2	Sous-ensembles de cellules immunitaires faussés au profit des Th2 et rapports CD4/CD8 anormaux ; diminution de la réponse aux mitogènes de cellules T ; augmentation de la néoptérine ; diminution du fonctionnement �des cellules T et NK ; augmentation des IFN (gamma) et IL-12

c. Structure du système nerveux central

L'autisme est essentiellement un trouble neurologique, or le mercure se concentre plus particulièrement dans les cellules et fibres du système nerveux et le cerveau. Le méthylmercure franchit facilement la barrière céphalo-rachidienne en se liant avec la cystéine pour former une molécule presque identique à la méthionine. Cette molécule - la méthylmercure cystéine – est transportée avec les grands acides aminés neutres à travers la barrière céphalo-rachidienne.

Une fois dans le système nerveux central, le mercure organique est transformé en mercure inorganique qui ne peut plus ressortir par la barrière céphalo-rachidienne et est plus susceptible que le mercure organique de provoquer une réponse auto-immune. En outre, bien que la plupart des cellules répondent au mercure en modulant les niveaux de glutathion, métallothionine et autres protéines du stress, les neurones semblent généralement incapables de réagir ainsi et donc moins en mesure d'évacuer le mercure.

Seules certaines zones du cerveau sont endommagées, et il est frappant de constater à quel point ces zones sont similaires dans le cas de l'autisme comme celui de l'intoxication au mercure.

Cervelet, cortex cérébral et tronc cérébral : des autopsies de sujets autistes ont mis en évidence des anomalies des cellules de Purkinje et granulaires du cervelet, une diminution du volume des lobes pariétaux, la perte de neurones dans le cervelet ; les anomalies au niveau de l'amygdale et des lobes temporaux ne sont pas systématiques, mais la majorité des enfants autistes semble présenter des anomalies structurelles du cervelet.

Les anomalies du cervelet s'accompagnent de symptômes tels que des perturbations de la coordination, de l'équilibre, des tremblements, des anomalies sensorielles.

Le mercure entraîne un stress oxydant des neurones. Les cellules du système nerveux central principalement affectées sont celles qui ne sont pas à même de produire suffisamment de métallothionine et de glutathion, substances qui en inhibant la peroxydation des lipides combattent la toxicité du mercure. La faible production de glutathion, lorsqu'elle est associée à un épuisement des réserves en glutathion utilisable, met en place un mécanisme rendant difficile l'évacuation du mercure du cervelet, et ce d'autant plus que le glutathion est l'un des principaux détoxiquants du cerveau.

Des anomalies du tronc cérébral ont pu être mises en évidence chez certains patients autistes ainsi que dans quelques cas d'intoxication au mercure.

Amygdale et hippocampe : des particularités dans d'autres zones du cerveau sont remarquablement constantes dans l'autisme comme dans l'intoxication au mercure.

Le mercure peut s'accumuler dans l'hippocampe et l'amygdale, ainsi que le striatum et la moelle épinière. Une étude a pu démontrer que les zones de l'hippocampe endommagées par le mercure étaient celles qui n'étaient pas en mesure de synthétiser le glutathion.

L'étude du mercure présent dans les lobes temporaux établit un lien direct entre l'autisme et le mercure car, comme indiqué plus haut, (i) le mercure perturbe le fonctionnement neuronal, et (ii) les lobes temporaux et l'amygdale en particulier jouent un rôle essentiel dans l'autisme. Les lésions de l'hippocampe, lorsqu'elles sont associées à des lésions de l'amygdale, renforcent l'intensité des symptômes.

Il faut également noter que les observations relatives à l'amygdale tant dans l'autisme que l'intoxication au mercure, sont corroborées par celles relatives au syndrome de l'X fragile : anomalies sensorielles, instabilité émotionnelle, dérèglement de l'appétit, déficit des interactions sociales, évitement du regard. Non seulement les protéines incriminées dans le syndrome de l'X fragile (FRM1, FMR2) ont une incidence sur le fonctionnement de l'amygdale, mais les neurones impliqués dans l'évitement du contact oculaire ont été identifiés au niveau des lobes temporaux et de l'amygdale du primate.

Structure neuronale et périmètre crânien : différentes études ont mis en évidence une augmentation de la multiplication des cellules neuronales, une proportion abaissée de glia dans les neurones, ainsi qu'une augmentation du rapport cellules gliales/neurones. Différentes constatations neuropathologiques permettent d'évoquer des anomalies de la structure neuronale, du développement de l'arbre dentritique, de la synaptogenèse et du développement de la connectivité à l'intérieur des zones du cerveau et d'une zone à l'autre.

Le mercure peut interférer avec la migration des neurones et freiner la division des cellules lors du développement du cerveau. L'étude post-mortem des tissus d'enfants japonais et irakiens intoxiqués ont pu mettre en évidence une cytoarchitecture neuronale anormale, caractérisée par des cellules ectopiques et une désorganisation des couches cellulaires.

Les anomalies de croissance neuronale pendant le développement ont une incidence sur le périmètre crânien, tant dans l'autisme que l'intoxication au mercure.

Autism is primarily a neurological disorder (Minshew, 1996), and mercury preferentially targets nerve cells and nerve fibers (Koos and Longo, 1976). Experimentally, primates have the highest levels in the brain relative to other organs (Clarkson, 1992). Methylmercury easily crosses the blood-brain barrier by binding with cysteine to form a molecule that is nearly identical to methionine. This molecule - methylmercury cysteine - is transported on the Large Neutral Amino Acid across the bbb (Clarkson, 1992).

Once in the CNS, organic mercury is converted to the inorganic form (Vahter et al, 1994). Inorganic mercury is unable to cross back out of the bbb (Pedersen et al, 1999) and is more likely than the organic form to induce an autoimmune response (Hultman and Hansson-Georgiadis, 1999). Furthermore, although most cells respond to mercurial injury by modulating levels of glutathione, metallothionein, hemoxygenase, and other stress proteins, "with few exceptions, neurons appear to be markedly deficient in these responses" and thus more prone to injury and less able to remove the metal (Sarafian et al, 1996).

While damage has been observed in a number of brain areas in autism, many functions are spared (Dawson, 1996). In mercury exposure, damage is also selective (Ikeda et al, 1999; Clarkson, 1992), and the list of Hg-affected areas is remarkably similar to the neuroanatomy of autism.

Cerebellum, Cerebral Cortex, & Brainstem: Autopsy studies of carefully selected autistic individuals revealed cellular changes in cerebellar Purkinje and granule cells (Bauman and Kemper, 1988; Ritvo et al, 1986). MRI studies by Courchesne and colleagues (1988; reviewed in ARI Newslett, 1994) described cerebellar defects in autistic subjects, including smaller vermal lobules VI and VII and volume loss in the parietal lobes. The defects were present independently of IQ. "No other part of the nervous system has been shown to be so consistently abnormal in autism." Courchesne (1989) notes that the only neurobiological abnormality known to precede the onset of autistic symptomatology is Purkinje neuron loss in the cerebellum. Piven found abnormalities in the cerebral cortex in seven of 13 high-functioning autistic adults using MRI (1990). Although more recent studies have called attention to amygdaloid and temporal lobe irregularities in autism (see below), and cerebellar defects have not been found in all ASD subjects studied (Bailey et al, 1996), the fact remains that many and perhaps most autistic children have structural irregularities within the cerebellum.

Mercury can induce cellular degeneration within the cerebral cortex and leads to similar processes within granule and Purkinje cells of the cerebellum (Koos and Longo, 1976; Faro et al, 1998; Clarkson, 1992; see also Anuradha, 1998; Magos et al, 1985). Furthermore, cerebellar damage is implicated in alterations of coordination, balance, tremors, and sensations (Davis et al, 1994; Tokuomi et al, 1982), and these findings are consistent with Hg-induced disruption in cerebellar synaptic transmission between parallel fibers or climbing fibers and Purkinje cells (Yuan & Atchison, 1999).

MRI studies have documented Hg-effects within visual and sensory cortices, and these findings too are consistent with the observed sensory impairments in victims of mercury poisoning (Clarkson, 1992; Tokuomi et al, 1982). Acrodynia, a syndrome with symptoms similar to autistic traits, is considered a pathology mainly of the CNS arising from degeneration of the cerebral and cerebellar cortex (Matheson et al, 1980). In monkeys, mercury preferentially accumulated in the deepest pyramidal cells and fiber systems.

Mercury causes oxidative stress in neurons. The CNS cells primarily affected are those which are unable to produce high levels of protective metallothionein and glutathione. These substances tend to inhibit lipid peroxidation and thereby suppress mercury toxicity (Fukino et al, 1984). Importantly, granule and Purkinje cells have increased risk for mercury toxicity because they produce low levels of these protective substances (Ikeda et al, 1999; Li et al, 1996). Naturally low production of glutathione, when combined with mercury's ability to deplete usable glutathione reserves, provides a mechanism whereby mercury is difficult to clear from the cerebellum -- and this is all the more significant because glutathione is a primary detoxicant in brain (Fuchs et al, 1997).

Mercury's induction of cerebellar deterioration is not restricted to high-doses. Micromolar doses of methylmercury cause apoptosis of developing cerebellar granule cells by antagonizing insulin-like growth factor (IGF-I) and increasing expression of the transcription factor c-Jun (Bulleit and Cui, 1998).

Several researchers have found evidence of a brainstem defect in a subset of autistic subjects (Hashimoto et al, 1992 and 1995; McClelland et al, 1985); and MRI studies have revealed brainstem damage in a few cases of mercury poisoning (Davis et al, 1994). The peripheral polyneuropathy examined in Iraqi victims was believed to have resulted from brain stem damage (Von Burg and Rustam, 1974).

Amygdala & Hippocampus: Atypicalities in other brain areas are remarkably similar in ASD and mercury poisoning. Pathology affecting the temporal lobe, particularly the amygdala, hippocampus, and connected areas, is seen in autistic patients and is characterized by increased cell density and reduced neuronal size (Abell et al, 1999; Hoon and Riess, 1992; Otsuka, 1999; Kates et al, 1998; Bauman and Kemper, 1985). The basal ganglia also show lesions in some cases (Sears, 1999), including decreased blood flow (Ryu et al, 1999).

Mercury can accumulate in the hippocampus and amygdala, as well as the striatum and spinal chord (Faro et al, 1998; Lorscheider et al, 1995; Larkfors et al, 1991). One study has shown that areas of hippocampal damage from Hg were those which were unable to synthesize glutathione (Li et al, 1996). A 1994 study in primates found that mercury accumulates in the hippocampus and amygdala, particularly the pyramidal cells, of adults and offspring exposed prenatally (Warfvinge et al, 1994).

The documenting of temporal lobe mercury provides a direct link between autism and mercury because, as cited previously, (i) mercury alters neuronal function, and (ii) the temporal lobe, and the amygdala in particular, are strongly implicated in autism (e.g., Aylward et al, 1999; Bachevalier, 1994; Baron-Cohen, 1999; Bauman & Kemper, 1985; Kates et al, 1998; Nowell et al, 1990; Warfvinge et al, 1994). Bachevalier (1996) has shown that infant monkeys with early damage to the amygdaloid complex exhibit many autistic behaviors, including social avoidance, blank expression, lack of eye contact and play posturing, and motor stereotypies. Hippocampal lesions, when combined with amygdaloid damage, increases the severity of symptoms.

Also noteworthy is the fact that amygdala findings in autism and mercury literatures are paralleled in fragile X syndrome, a genetic disorder wherein many affected individuals have traits worthy of an autism diagnosis. These traits include sensory alterations, emotional lability, appetite dysregulation, social deficits, and eye-contact aversion (Hagerman). Not only are fraX-related proteins (FRM1, FMR2) implicated in amygdaloid function (Binstock, 1995; Yamagata, 1999), but neurons involved in gaze- and eye-contact-aversion have been identified within the primate temporal lobe and amygdaloid subareas (Rolls 1992, reviewed in Binstock 1995). These various findings in ASD, mercury poisoning, and fragile X suggest that amygdaloid mercury is a mechanism for inducing traits central to or associated with autism and the autism-spectrum of disorders.

Neuronal Organization & Head Circumference: Several autism brain studies have found evidence of increased neuronal cell replication, a lowered ratio of glia to neurons, and an increased number of glial cells (Bailey et al, 1996). Based on these and other neuropathological findings, autism can be characterized as "a disorder of neuronal organization, that is, the development of the dendritic tree, synaptogenesis, and the development of the complex connectivity within and between brain regions" (Minshew, 1996).

Mercury can interfere with neuronal migration and depress cell division in the developing brain. Post-mortem brain tissue studies of exposed Japanese and Iraqi infants revealed "abnormal neuronal cytoarchitecture characterized by ectopic cells and disorganization of cellular layers" (EPA, 1997, p.3-86; Clarkson, 1997). Developmental neurtoxicity of Hg may also be due to binding of mercury to sulfhydryl-rich tubulin, a component of microtubules (Pendergrass et al, 1997). Intact microtubules are necessary for proper cell migration and cell division (EPA, review, 1997, p.32-88).

Rat pups dosed postnatally with methylmercury had significant reductions in neural cell adhesion molecules (NCAMs), which are critical during neurodevelopment for proper synaptic structuring. Sensitivity of NCAMs to methylmercury decreased as the developmental age of the rats increased. "Toxic perturbation of the developmentally-regulated expression of NCAMs during brain formation may disturb the stereotypic formation of neuronal contacts and could contribute to the behavioral and morphological disturbances observed following methylmercury poisoning" (Deyab et al, 1999). Plioplys et al (1990) have found depressed expression of NCAM serum fragments in autism.

Abnormalities in neuronal growth during development are implicated in head size differences found in both autism and mercury poisoning. In autism, Fombonne and colleagues (1999) have found a subset of subjects with macrocephaly and a subset with microcephaly. The circumference abnormalities were progressive, so that, while micro- and macrocephaly were present in 6% and 9% respectively of children under 5 years, among those age 10-16 years, the rates had increased to 39% and 24% respectively. Another study, by Stevenson et al (1997), had found just one subject out of 18 with macrocephaly who had this abnormality present at birth. The macrocephaly in autism is generally believed to result from "increased neuronal growth or decreased neuronal pruning." The cause of microcephaly has not been investigated.

The most detailed study of head size in mercury poisoning, by Amin-Zaki et al (1979), involved 32 Iraqi children exposed prenatally and followed up to age 5 years. Eight (25%) had progressive microcephaly, i.e., the condition was not present at birth. None had developed macrocephaly, at least at the time of the study. The microcephaly has been ascribed to neuronal death or apoptosis from Hg intoxication.

Tableau XIII : lésions du système nerveux central
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Attaque initiale du système nerveux central	Attaques neurologiques initiales
Attaque sélective de zones du cerveau incapables d'éliminer les métaux lourds ou de combattre le stress oxydant induit par le mercure	Pathologie de zones spécifiques du cerveau ; de nombreuses fonctions demeurent épargnées
Endommagement des cellules de Purkinje et granulaires	Endommagement des cellules de Purkinje et granulaires
Accumulations dans l'amygdale et l'hippocampe	Pathologie de l'amygdale et de l'hippocampe
Perturbation de la cytoarchitecture neuronale, de la migration des neurones et diminution de la division des cellules lors du développement du cerveau ; réduction des molécules d'adhésion cellulaire neuronales	Désorganisation neuronale ; augmentation de la multiplication des cellules neuronales, rapport cellules gliales/neurones insuffisant, augmentation du nombre de cellules gliales ; insuffisance des molécules d'adhésion cellulaire neuronales
Périmètre crânien : microcéphalie progressive	Périmètre crânien : microcéphalie ou macrocéphalie progressive
Anomalies du tronc cérébral dans certains cas	Anomalies du tronc cérébral dans certains cas

d. Neurones et neurobiochimie

Le cerveau des personnes atteintes d'autisme se caractérise par des perturbations de nombreux neurotransmetteurs, en particulier la sérotonine, les catécholamines, les acides aminées et l'acétylcholine. On retrouve des perturbations de la sérotonine, des catécholamines, du glutamate et de l'acétylcholine dans l'intoxication au mercure.

Sérotonine : la synthèse de la sérotonine est diminuée chez les enfants autistes et au contraire augmentée chez l'adulte, tandis que la �sérotonine plasmatique est élevée quel que soit l'âge. Les patients répondent souvent bien aux SSRI ainsi qu'à la rispéridone. Différentes études ont également identifié un lien entre les anomalies de la sérotonine et l'exposition au mercure.

La littérature consacrée aux anomalies de la sérotonine dans l'intoxication au mercure évoque des interactions entre le mercure et le calcium intracellulaire d'une part et les groupes sulfhydryl d'autre part.

Parmi les différentes perturbations identifiées, celles du calcium intra- et extracellulaire dans les neurones dans l'intoxication au mercure, et du métabolisme du calcium dans l'autisme.

Dopamine : des niveaux de dopamine trop élevés ou trop faibles ont pu être identifiés chez les sujets autistes. La pyridoxine (vitamine B6) est intéressante chez certains patients dont elle abaisse les niveaux de dopamine ; les antagonistes de la dopamine tels que l'halopéridol améliorent des symptômes tels que les stéréotypies motrices.

Des études ont également démontré une altération majeure de la dynamique de la dopamine du cerveau chez le rat exposé au mercure. Différents composés du mercure augmentent la libération de la dopamine. La perméabilité de la membrane synaptosomale induite par le mercure entraîne la perte de transmetteurs. Une carence en pyridoxine est susceptible d'entraîner l'acrodynie chez le rat.

Epinephrine et norépinephrine : différentes études ont démontré des niveaux de norépinephrine et d'épinephrine plasmatiques élevés chez les sujets autistes, laissant envisager des niveaux élevés de ces transmetteurs dans le cerveau ; on a pu noter une amélioration chez près de la moitié des patients ayant pris de la venlafaxine, inhibiteur de la recapture de la norépinephrine. Le mercure perturbe également les niveaux de norépinephrine en inhibant les groupes sulfhydryl et donc en bloquant le fonctionnement de l'O-méthyltransférase, enzyme chargée de dégrader l'épinephrine.

Glutamate : de nombreux sujets autistes présentent des niveaux anormaux de glutamate et d'aspartate ; dans une récente étude, les niveaux d'acide glutamique et d'acide aspartique plasmatiques étaient élevés alors même que les niveaux de glutamine et d'asparagine étaient bas.

Le mercure inhibe la capture du glutamate, entraînant une élévation des niveaux de glutamate dans l'espace extracellulaire ; le thimésoral renforce l'arachidonate extracellulaire libre et diminue la capture de glutamate. Des niveaux de glutamate excessifs interviennent dans l'activité épileptique, courante dans les troubles du spectre autistique comme dans l'intoxication au mercure.

Acétylcholine : des anomalies du système de neurotransmetteurs cholinergique ont été relevées dans l'étude post-mortem du cerveau d'adultes autistes qui a mis en évidence des déficits en acétylcholine et une diminution des liaisons de récepteurs muscariniques qui pourrait refléter la perte de neurones dans l'hippocampe provoquée par l'épilepsie des lobes temporaux. Le mercure modifie l'activité enzymatique, dont la choline acétyltransférase, ce qui pourrait entraîner un déficit en acétylcholine ; le mercure pourrait également inhiber la capture de l'acétylcholine.

Démyélinisation : les signes d'une démyélinisation ont pu être observés dans la plupart des cerveaux de sujets autistes étudiés. Il en est de même pour l'intoxication au mercure. Le méthylmercure peut modifier la composition en acides gras de la myéline cérébrale chez le rat nouveau-né.

The brains of autistic subjects show disturbances in many neurotransmitters, primarily serotonin, catecholamines, the amino acid neurotransmitters, and acetylcholine. Mercury poisoning causes disturbances in these same neurotransmitters: primarily serotonin, the catecholamines, glutamate, and acetlycholine.

Serotonin: Serotonin synthesis is decreased in the brains of autistic children and increased in autistic adults, relative to age-matched controls (Chugani et al, 1999), while whole blood serotonin in platelets is elevated regardless of age (Leboyer; Cook, 1990). Autistic patients frequently respond well to SSRIs as well as Risperidone (McDougal; 1997; Zimmerman et al, 1996). Likewise, a number of animal studies have found serotonin abnormalities from mercury exposure. For example, subcutaneous administration of methylmercury to rats during postnatal development increases tissue concentration of 5-HT and HIAA in cerebral cortex (O'Kusky et al, 1988).

Findings about serotonin abnormalities in mercury literature implicate interactions between mercury and intracellular calcium as well as mercury and sulfhydral groups:

Many researchers have documented disruptions of intra- and extra-cellular calcium in neurons from mercury exposure (Atchison & Hare, 1994), including thimerosal (Elferink, 1999), and calcium metabolism abnormalities have been identified in autism (Plioplys, 1989; Coleman, 1989).

Intracellular concentrations of Ca2+ are critical for controlling gene expression in neurons and mediating neurotransmitter release from presynaptic vesicles (Sutton, McRory et al, 1999). 5-HT re-uptake activity and intrasynaptic concentration of 5-HT are regulated by Ca2+ in nerve terminals. Methylmercury causes a rapid, irreversible block of synaptic transmission by suppression of calcium entry into nerve terminal channels (Atchison et al, 1986). Thimerosal inhibits 5-HT transport activity in particular through interaction with intracellular sulfhydryl groups associated with Ca2+ pump ATPase (Nishio et al, 1996), for example, by modifying cysteine residues of the Ca(2+)-ATPase (Sayers et al, 1993; Thrower et al, 1996).

Dopamine: Studies have found indications both of abnormally high and low levels of dopamine in autistic subjects (Gillberg & Coleman, 1992, p. 288-9). For example, Ernst et al (1997) reported low prefrontal dopaminergic activity in ASD children, while Gillberg and Svennerholm (1987) reported high concentrations of homovanillic acid (HVA), a dopamine metabolite, in cerebro-spinal fluid of autistic children, suggesting greater dopamine synthesis. Pyridoxine (vitamin B6) has been found to improve function in some autistic patients by lowering dopamine levels through enhanced DBH function (Gillberg & Coleman, 1992, p289; Moreno et al, 1992; Rimland & Baker, 1996). Dopamine antagonists such as haloperidol improve some antipsychotic symptoms in ASD subjects, including motor stereotypies (Lewis, 1996).

Rats exposed to mercury during gestation show major alterations in synaptic dynamics of brain dopamine systems. The effects were not apparent immediately after birth but showed a delayed onset beginning at the time of weaning (Bartolome et al, 1984). A variety of mercuric compounds increase the release of [3H]dopamine, possibly by disrupting calcium homeostasis or calcium-dependent processes (McKay et al, 1986). Minnema et al (1989) found that methylmercury increases spontaneous release of [3H]dopamine from rat brain striatum mainly due to transmitter leakage caused by Hg-induced synaptosomal membrane permeability. SH groups may also be involved in the inhibition of dopamine binding in rat striatum (Bonnet et al, 1994). Pyridoxine deficiency in rats causes acrodynia, with features similar to human acrodynia (Gosselin et al, 1984).

Epinephrine and norepinephrine: Studies on autistic subjects have consistently found elevated norepinephrine and epinephrine in plasma, which suggests elevated levels of these transmitters in brain, as plasma and CSF norepinephrine are closely correlated (Gillberg and Coleman, 1992, p.121-122). Recently, Hollander et al (2000) have noted improvement in function in about half of their ASD subjects with administration of venlafaxine, a norepinephrine reuptake inhibitor. Mercury also disrupts norepinephrine levels by inhibiting sulfhydryl groups and thus blocking the function of O-methyltransferase, the enzyme that degrades epinephrine (Rajanna and Hobson, 1985). In acrodynia, blocking this enzyme resulted in high levels of epinephrine and norepinephrine in plasma (Cheek, Pink Disease Website). In rats, chronic exposure to low doses of methylmercury increased brain-stem norepinephrine concentration (Hrdina et al, 1976).

Glutamate: It has been observed that many autistics have irregularities related to glutamate (Carlsson ML, 1998). In autism, glutamate and aspartate have been found to be significantly elevated relative to controls (Moreno et al, 1992); and in a more recent study of ASD subjects, plasma levels of glutamic acid and aspartic acid were elevated even as levels of glutamine and asparagine were low (Moreno-Fuenmayor et al, 1996).

Mercury inhibits the uptake of glutamate, with consequent elevation of glutamate levels in the extracellular space (O'Carroll et al, 1995). Prenatal exposure to methylmercury of rats induced permanent disturbances in learning and memory which could be partially related to a reduced functional activity of the glutamatergic system (Cagiano et al, 1990). Thimerosal enhances extracellular free arachidonate and reduces glutamate uptake (Volterra et al, 1992). Excessive glutamate is implicated in epileptiform activities (Scheyer, 1998; Chapman et al, 1996), frequently present in both ASD and mercurialism (see below).

Acetylcholine: Abnormalities in the cortical cholinergic neurotransmitter system have recently been reported in a post mortem brain study of adult autistic subjects (Perry et al, 2000). The problem was one of acetylcholine deficiency and reduced muscarinic receptor binding, which Perry suggests may reflect intrinsic neuronal loss in hippocampus due to temporal lobe epilepsy (see section below for discussions of epilepsy and ASD/Hg). Mercury alters enzyme activities (Koos and Longo, 1976, p.400), including choline acetyltransferase, which may lead to acetylcholine deficiency (Diner and Brenner, 1998), or Hg may inhibit acetylcholine release due to its effects on Ca2 homeostasis and ion channel function (EPA, 1997, p.3-79). In rats, chronic exposure to low doses of methylmercury decreased cortical acetylcholine levels (Hrdina et al, 1976). Methylmercury has also been found to increase spontaneous release of [3H]acetylcholine from rat brain hippocampus (Minnema et al, 1989) and to increase muscarinic cholinergic receptor density in both rat hippocampus and cerebellum, suggesting upregulation of these receptors in these selected brain regions (Coccini, 2000).

Demyelination: Evidence of demyelination has been observed in the majority of autistic brains (Singh, 1992). This is true of mercury poisoning as well. Mild demyelinating neuropathy was detected in two girls (Florentine and Sanfilippo, 1991), and an adult showed axonal degeneration with Hg-related demyelination (Chu et al, 1998). Methylmercury can alter the fatty acid composition of myelin cerebrosides in suckling rats (Grundt et al, 1980).

Tableau XIV : anomalies des neurones et de la neurochimie
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
Augmentation possible de la concentration tissulaire en sérotonine chez le rat nouveau-né ; perturbation du calcium dans les neurones, inhibition de la libération présynaptique de la sérotonine et inhibition des activités de transport de la sérotonine	Anomalies de la sérotonine : diminution de la synthèse de la sérotonine chez l'enfant ; synthèse excessive chez l'adulte ; niveaux élevés de sérotonine dans les plaquettes ; effet favorable des SSRI ; anomalies du métabolisme du calcium
Perturbation des systèmes de la dopamine ; perturbation du calcium et augmentation de la perméabilité de la membrane synaptosome, ce qui affecte l'activité de la dopamine	Niveaux élevés ou insuffisants en dopamine ; réponse positive aux antagonistes de la dopamine
Augmentation des niveaux d'épinephrine et de norépinephrine par blocage de l'enzyme qui dégrade l'épinephrine	Norépinephrine et épinephrine élevées ; réponse positive aux inhibiteurs de la recapture de la norépinephrine
Elévation du glutamate ; diminution de la capture �du glutamate ; diminution de l'activité du système glutamatergique	Elévation du glutamate et de l'aspartate
Altération de la choline acétyltransférase, entraînant un déficit en acétylcholine ; inhibition de la libération du neurotransmetteur qu'est l'acétylcholine par impact sur l'hémostase du calcium ; insuffisance en acétylcholine corticale ; augmentation de la densité en récepteurs muscariniques dans l'hippocampe et le cervelet	Anomalies des neurotransmetteurs cholinergiques : déficits en acétylcholine corticale et diminution des liaisons de récepteurs muscariniques dans l'hippocampe
Neuropathies démyélinisantes	Démyélinisation du cerveau

e. Activité à l'EEG/épilepsie

Les anomalies de tracé d'EEG sont courantes, tant dans l'intoxication au mercure que l'autisme, en particulier pendant le sommeil chez les sujets autistes. 35%-45% des cas d'autisme s'accompagnent d'épilepsie. Une récente étude a par ailleurs identifié une activité épileptiforme chez 82% des 50 enfants atteints d'autisme régressif étudiés.

Une activité épileptiforme inhabituelle a été également identifiée chez de nombreux sujets intoxiqués au mercure : convulsions généralisées, perturbations des rythmes d'arrière-plan, crises, tracés inhabituels, ralentis ou atténués.

Les lésions neuronales provoquées par les décharges épileptiformes ont fait l'objet de différentes études dont nombre se sont plus particulièrement intéressées aux zones du cerveau affectées dans l'autisme. Les lésions de l'amygdale pourraient être le résultat d'un "processus à retardement" qui se poursuivrait après les crises. Les altérations de la fonction métabolique cérébrale durent longtemps après les crises.

Derrière ces constatations se dessine une théorie :

Chez les individus qui y sont particulièrement sensibles, le mercure peut induire une activité épileptiforme de faible amplitude, difficile à identifier. Cette activité provoquerait la destruction de cellules dans le foyer épileptique et les noyaux cérébraux anatomiquement en relation avec les foyers épileptiques.

Ces études viennent étayer la thèse de l'autisme déclenché par le mercure car :
(i) l'amygdale joue un rôle crucial dans les principaux traits de l'autisme (voir plus haut), et
(ii) le mercure vient se loger dans l'amygdale (voir ci-dessus).

En outre, ces relations théoriques sont compatibles avec des études d'imagerie cérébrale SPECT qui ont mis en évidence des zones hypoperfusées en relation avec des déficits spécifiques des enfants autistes.

Abnormal EEGs are common in mercury poisoning as well as autism. In one study, half the autistic children expressed abnormal EEG activity during sleep (reviewed in LeWine, 1999). Gillberg and Coleman (1992) estimate that 35%-45% of autistics eventually develop epilepsy. A recent study by LeWine and colleagues (1999) using MEG found epileptiform activity in 82% of 50 regressive-autistic children. EEG abnormalities in autistic populations tend to be non-specific and consist of a variety of epileptiform discharge patterns (Nass, Gross, and Devinsky, 1998).

Unusual epileptiform activity has been found in a variety of mercury poisoning cases (Brenner & Snyder, 1980). These include (i) the Minamata outbreak - generalized convulsions and abnormal EEGs (Snyder, 1972); (ii) methylmercury ingestion through contaminated pork - all four affected children had epileptiform features and disturbances of background rhythms; two had seizures (Brenner & Snyder, 1980); (iii) mercury vapor poisoning - abnormal EEG in a 12 year old girl (Fagala and Wigg, 1992) and slower and attenuated EEGs in chloralkali workers with long term exposure (Piikivi & Tolonen, 1989); and (iv) exposure from thimerosal in ear drops and through IVIG - EEG with generalized slowing in an 18 month old girl with otitis media (Rohyans et al, 1984) and a 44 year old man (Lowell et al, 1996). More recently, Szasz and colleagues (1999), in a study of early Hg-exposure, described methylmercury's ability to enhance tendencies toward epileptiform activity and reported a reduced level of seizure-discharge amplitude, a finding which is at least consistent with the subtlety of seizures in many autism spectrum children (LeWine, 1999; Nass, Gross, and Devinsky, 1998).

Processes whereby neuronal damage is induced by epileptiform discharges are elucidated in a number of studies, many of which focus upon brain regions affected in autism. Importantly, neuronal damage in the amygdala can be an "ongoing delayed process," even after the cessation of seizures (Tuunanen et al, 1996, 1997, 1999). Alterations of cerebral metabolic function last long after seizures have occurred. In a model of seizure-induced hippocampal sclerosis, Astrid Nehlig's group describes hypometabolism having its regional boundaries "directly connected" to seizure-damaged locus (Bouilleret et al, 2000). That Hg increases extracellular glutamate would also contribute to epileptiform activity (Scheyer, 1998; Chapman et al, 1996).

These findings support a rationale:

In susceptible individuals, mercury can potentiate or induce Hg-related epileptiform activity, which can have lower amplitude and be harder to identify. Furthermore, this low-level but persisting epileptiform activity would gradually induce cell death in the seizure foci and in brain nuclei neuroanatomically related to the seizure foci.

These studies have a more direct relevance to the possibility of Hg-induced cases of autism (i) because the amygdala are implicated in regard to core traits in autism, as described above, and (ii) because mercury finds its way into the amygdala (see above). Furthermore, these theoretical relationships are consistent with SPECT imaging studies by Mena, Goldberg, and Miller, who have demonstrated areas of regional hypoperfusion neuroanatomically associated with trait deficits in autism-spectrum children (Goldberg et al, 1999).

Tableau XV : activité à l'ECC et épilepsie
dans l'intoxication au mercure et l'autisme

Intoxication au mercure	Autisme
EEG anormaux et activité épileptiforme inhabituelle	Activité anormale à l'EEG ; activité épileptiforme
Crises épileptiques, convulsions	Crises épileptiques ; épilepsie
Micro-crises de faible amplitude	Micro-crises de faible amplitude

Traduit par é.t.i.c